Farmaci Incretino-mimetici e Incretino-amplificatori: nuova frontiera nella gestione del paziente diabetico

foto zamparellaDott.ssa Maria Zamparella – Medico di Medicina Generale specialista in Gastroenterologia, Coordinatore Distretto ASL 8 (UDMG). Componente CTS per la formazione ASL BA ed Esecutivo FIMMG. Coordinatore Scientifico per il corso di formazione specifica e la ricerca in Medicina Generale (OMCeO-Bari), Consigliere Società Scientifiche Gastroenterologiche

Dott.ssa Maria Rosaria Bellotta . Medico Specialista in Medicina del Lavoro, Diplomata in Medicina Generale

Il sistema delle incretine ha richiamato l’attenzione del “mondo” scientifico – come target di nuove terapie antidiabetiche – nello scorso decennio, anche se le prime idee al riguardo si erano già affacciate circa cinquant’anni or sono, in seguito all’osservazione che la somministrazione orale di glucosio portava alla secrezione di quantità di insulina maggiori di quelle ottenute tramite somministrazione endovenosa [1]. Oggi è noto che gli ormoni incretinici, liberati dall’intestino durante i pasti, si legano a recettori delle beta-cellule pancreatiche stimolando la secrezione di insulina in risposta all’assorbimento di glucosio [2]. Si ritiene che, nel soggetto sano, le incretine siano responsabili del 50-70% della risposta insulinica all’assunzione orale di glucosio, mentre nei pazienti con DMT2 essa risulta inferiore al normale. Le incretine influenzano numerosi meccanismi patofisiologici normalmente non interessati dalle terapie antidiabetiche tradizionali, compresi disfunzione delle beta-cellule e alterazione della secrezione di glucagone da parte delle alfa-cellule. I peptidi endogeni, tuttavia, sono rapidamente rimossi dal circolo dall’enzima dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) e dalla filtrazione renale [3,4]. Le ricerche si sono perciò concentrate sullo sviluppo di sostanze ad azione incretinica a più lunga emivita mediante due differenti approcci:

1) sintesi di agonisti del recettore del GLP-1 resistenti alla DPP-4, i cosiddetti incretino mimetici: i due prodotti di questa categoria sono exenatide e liraglutide che, essendo dei peptidi, hanno lo svantaggio di dover essere iniettati ma il vantaggio di aumentare la concentrazione di GLP-1 oltre i livelli endogeni normali con conseguenti possibili migliori risultati terapeutici;

2) sintesi di molecole inibenti la DPP-4, gli incretino-amplificatori, che hanno il vantaggio di essere somministrabili per os ma lo svantaggio di un’azione dipendente dai livelli di GLP-1 endogeno.

Il GLP-1 si caratterizza come un ormone pluripotente, in grado di svolgere multiple azioni fisiologiche su tutto il corpo umano. Il nome “incretine” deriva dalla parola latina increscere (che significa “aumentare”) e si riferisce al notevole effetto esercitato sulla secrezione insulinica delle beta – cellule pancreatiche: le incretine (GLP-1 e GIP) sarebbero infatti responsabili del 50 %-70 % della risposta insulinica postprandiale [5]. La secrezione postprandiale del GLP-1 è in realtà bifasica: una prima fase 15-30 minuti, mediata da fattori nervosi ed endocrini, seguita successivamente da una fase più sostenuta di 30-60 minuti, indotta dal contatto dei nutrienti con la mucosa intestinale [6]. Poco dopo la sua secrezione, il GLP-1 viene rapidamente degradato dall’enzima dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), enzima ubiquitario presente in diversi tessuti dell’organismo, che si lega ai due residui N -terminali del GLP-1, inattivando l’ormone [7]. La forma solubile di DPP -4, che si trova nel plasma, è responsabile della breve emivita plasmatica del GLP-1 circolante (circa 1-1,5 minuti). Oltre a potenziare la secrezione di insulina, il GLP-1 è in grado anche di promuoverne la biosintesi dal gene pro-insulina, inoltre inibisce significativamente la funzione delle alfa-cellule pancreatiche, esercitando un effetto soppressivo glucosio-dipendente sulla secrezione di glucagone [8]. Poiché il GLP-1 stimola la secrezione di insulina e sopprime secrezione di glucagone solo in risposta ad elevati livelli glicemici è importante sottolineare che la terapia a base di GLP-1 non compromette la risposta controregolatoria del glucagone all’ipoglicemia, pertanto gli episodi ipoglicemici sono estremamente rari. Vi sono una serie di osservazioni sperimentali provenienti da recenti studi in vivo e in vitro che dimostrano come il GLP-1 sia in grado di sopprimere l’apoptosi mediata dalle citochine delle cellule beta pancreatiche, di stimolare la neogenesi e la proliferazione cellulare, ed inoltre aumentare notevolmente l’attività funzionale di tali cellule [9].

Il peptide glucagone-simile 1 svolge una serie di affetti pleiotropici nel nostro organismo: infatti, come già precedentemente menzionato, determina un aumento della secrezione di insulina, inibisce il rilascio di glucagone, rallenta lo svuotamento gastrico e sopprime l’appetito. Altre proprietà potenzialmente utili includono una rafforzata crescita e proliferazione delle cellule beta-pancreatiche, effetto osservato nei modelli animali di roditori. I recettori del GLP-1 sono comunque presente in molti altri tessuti, compreso quello tiroideo, nel pancreas esocrino, nelle meningi, nei tubuli renale e nell’osso, e la loro attivazione potrebbe determinare effetti del tutto estranei all’omeostasi del glucosio. Alti livelli di vigilanza sono pertanto giustificati. Nei primi studi preclinici condotti su roditori esposti per lungo periodo alla liraglutide si è osservata una sovraespressione genica di calcitonina, associata alla formazione di iperplasia delle cellule C della tiroide, adenomi e in alcuni casi neoplasia maligna [10]. Sebbene gli esperimenti sui roditori suggeriscano un possibile coinvolgimento del GLP-1R nel meccanismo di proliferazione neoplastica in questo tessuto [11], è altresì importante riconoscere le differenze specie – specifiche tra roditori ed esseri umani per quanto riguarda l’espressione e l’attività del GLP- 1R a livello del tessuto tiroideo, al fine di poter interpretare le osservazioni precliniche. Nei roditori, vi è una maggiore espressione e attività del GLP-1R a livello delle cellule C della tiroide rispetto agli esseri umani, e in questi ultimi il GLP-1R non sembra in grado di stimolare il rilascio di calcitonina ad un livello clinicamente rilevante [12]. Nello studio clinico LEAD, in cui sono stati arruolati 2700 in trattamento da 2 anni con liraglutide, non sono stati osservati casi di carcinoma midollare della tiroide, o altri effetti pro-cancerogeni e di promozione anomala della crescita cellulare a carico della tiroide [13]. Un altro possibile rischio associato all’uso di incretine, sollevato durante la fase di sorveglianza post-marketing sia per gli agonisti del GLP-1 che per gli inibitori della DPP-4, è legato alla possibilità di sviluppare sia una forma acuta che cronica di pancreatite [14]. Tuttavia, bisogna considerare che i pazienti con DMT2 sono maggiormente predisposti a sviluppare pancreatite rispetto alla popolazione generale indipendentemente dal tipo di trattamento antidiabetico a causa dell’obesità concomitante e dell’ipertrigliceridemia [15]. Il modello fisiopatologico proposto recentemente si basa sull’ipotesi che tali molecole sarebbero in grado, in seguito all’assunzione protratta, di determinare alterazioni subcliniche a carico della componete esocrina del pancreas, con possibile sviluppo di pancreatite cronica, che in seguito all’ostruzione dei dotti può trasformarsi in forma acuta o, in alcuni casi, provocare alterazioni displasiche del tessuto [16,17]. Al di là delle questioni legate alla sicurezza e alla tollerabilità, una considerazione a parte meritano i cosiddetti parametri farmaco-economici in merito al trattamento con incretine, e in particolare l’elevato costo di questi farmaci, fattore che può diventare proibitivo per alcuni sistemi sanitari. È importante che in futuro gli studi sul rapporto costi-efficacia siano eseguiti su larga scala, al fine di stabilire se l’elevato costo di questi agenti possa essere controbilanciato dai risparmi sui costi associati alla prevenzione o riduzione delle complicanze della patologia diabetica.

Il diabete è una malattia cronica che richiede cure mediche continuative ed educazione permanente del paziente per evitarne le complicanze acute e ridurne i rischi a lungo termine di morbilità e mortalità. Il trattamento è complesso e richiede molte “attenzioni” al di là del controllo glicemico. Ciò comporta che i soggetti diabetici costituiscono una quota significativa del carico di lavoro del personale sanitario: i costi del diabete per il budget della sanità italiana ammontano al 9% delle risorse. In generale, il costo della sanità per un cittadino italiano con diabete è in media di 2.600 EUR l’anno (più del doppio rispetto a un cittadino di pari età e sesso, ma senza diabete): il 6% della spesa riguarda i farmaci anti diabete, il 23% è legato alle terapie per le complicanze e le patologie concomitanti, mentre il 71% è relativo al ricovero ospedaliero e alle cure ambulatoriali. Come sottolineato dal gruppo Management Of Diabetes for Excellence (MODEL), occorre un modello nazionale di trattamento che aumenti la capacità del sistema sanitario, nel suo insieme, di intercettare le necessità del numero crescente di diabetici con cure erogate nel posto giusto, al momento giusto e con la giusta competenza [18]. Si sottolinea con enfasi sempre maggiore che il diabete deve essere trattato dalla medicina di base; l’NHS Diabetes, precedentemente National Diabetes Support Team, ha stabilito che l’80% circa delle cure per il diabete deve essere erogata in tale ambito. La quota di responsabilità, posta dall’amministrazione a carico della medicina di base, è stata esplicitata da un ordinamento dei servizi che prevede gli standard minimi di prevenzione, diagnosi e cura nonché dagli obiettivi per la cura del diabete del Quality and Outcomes Framework riportati dal contratto della medicina generale. Nella review pubblicata nel 2005 dal Cochrane Database sono stati individuati 41 studi, eterogenei e spesso di povera qualità metodologica, da cui emerge come il MMG – se specificatamente formato (corsi, audit, ecc …), organizzato (uso di software dedicati, collaborazione di personale infermieristico) e supportato dal CD – possa ottenere dei risultati pari, se non in alcuni casi migliori, dei CD stessi [19,20].

Obiettivo dello studio

In base a quanto è stato detto, è opinione diffusa che la gestione del paziente diabetico, per la continuità di cura che richiede, debba essere soprattutto a carico del Medico di Medicina Generale, il quale deve seguire il paziente con un attento monitoraggio al fine di evitare la comparsa di complicanze e, seguendo il principio della medicina di iniziativa, valutare sia l’aderenza del paziente alla terapia prescritta sia l’efficacia della stessa. A tal fine, questo studio si prefigge come obiettivo quello di fornire un esempio di tale modello, focalizzando l’attenzione sui farmaci antidiabetici di nuova generazione, quali appunto gli incretino-mimetici e gli incretino-amplificatori.

Come modello di riferimento per valutare l’efficacia di tale trattamento abbiamo scelto i criteri suggeriti dalle linee guida del National Institute for Health and Clinical Exellence, i quali fanno riferimento al raggiungimento di un target terapeutico iniziale (“criterio di soddisfazione terapeutica”) pari a una riduzione dello 0,5% per gli incretino-amplificatori e dell’1% per gli incretino-mimetici dell’HbA1c nei 6 mesi successivi l’inizio del trattamento. Abbiamo inoltre valutato l’impatto di queste nuove terapie sul profilo lipidico della popolazione di pazienti presi in esame, e confrontato i valori del colesterolo LDL con quelli indicati come valori desiderabili, per la prevenzione del rischio cardio-vascolare, dalle linee guida AMD/ADA per la cura del Diabete Mellito.In virtù delle recenti osservazioni pubblicate in letteratura sulla possibile tossicità indotta da tali farmaci, abbiamo studiato gli indici di funzionalità pancreatica nei 6 mesi successivi l’inizio del trattamento, al fine di individuare eventuali casi di pancreatite sub-clinica.

Lo studio è stato condotto presso l’ambulatorio di Medicina Generale della Dott.ssa Maria Zamparella e del Dott. Guido Genchi.

Materiali e metodi

Sono stati selezionati dal database dell’ambulatorio di Medicina Generale della Dott.ssa Zamparella e del Dott. Guido Genchi, 13 pazienti con diagnosi di Diabete Mellito di tipo 2, che avevano ricevuto una prescrizione su piano terapeutico di farmaci incretino-mimetici e incretino-amplificatori dal centro diabetologico di riferimento. Il campione preso in esame è costituito da 4 femmine e 9 maschi, con età media di 71-76 anni. Dal software di gestione Profim sono stati estratti i dati degli esami di laboratorio eseguiti da questi pazienti in fase pre e post trattamento a 6 mesi con tali farmaci.

Tutti i pazienti presi in esame erano in trattamento con farmaci incretino-amplificatori (inibitori della DPP-4).

I criteri utilizzati nella selezione del campione sono stati:

• Avvio della terapia con farmaci incretino-mimetici ed incretino-amplificatori nell’intervallo temporale gennaio 2012 – febbraio 2013

• Funzionalità renale conservata (creatinemia<1,5 mg/dL)

• Associazione con metformina nel trattamento

• Disponibilità dei dati di laboratorio a 6 mesi dall’inizio del trattamento.

I parametri presi in considerazione per entrambe le fasi sono stati:

• HbA1c (emoglobina glicata)

• Colesterolo totale

• LDL

• HDL

• Trigliceridi

• Creatinina

Nella fase post trattamento a 6 mesi abbiamo preso in considerazione i livelli di:

• Amilasi

• Lipasi

Abbiamo calcolato le medie e le deviazioni standard di ciascun parametro preso in esame nelle due fasi di studio, e abbiamo analizzato tali valori utilizzando il test-t di student per campioni appaiati così da poter verificare la significatività statistica delle differenze osservate. I riscontri laboratoristici in esame delle due fasi, pre e post trattamento, con le relative medie e deviazioni standard sono riportati nella tabella 1. Infine abbiamo effettuato un confronto numerico tra i valori ottenuti e quelli degli standard di riferimento precedentemente menzionati.

Tabella 1. Riscontri laboratoristici presi in esame nella fase pre e post trattamento con relative deviazioni standard

 

Tabella-1-Zamparella

Caratteristiche del campione

La consultazione del database ha fornito le seguenti informazioni:

• 13 pazienti (100%) con anamnesi positiva per ipertensione arteriosa in trattamento (valori pressori medi di 140/80)

• 7 pazienti (54%) con anamnesi positiva per cardiopatia, di cui 1 (8%) con pregresso infarto acuto del miocardio

• 1 paziente (8%) con anamnesi positiva per epatopatia cronica non in trattamento

• 3 pazienti (23%) con anamnesi positiva per tiroidite cronica in trattamento sostitutivo

• 9 pazienti (69%) in trattamento con associazione sitagliptin 50 mg–metformina 1000 mg (janumet,efficib).

• 1 paziente (8%) in trattamento sitagliptin 50 mg (xelevia) e metformina 500 mg

• 2 pazienti (23%) in trattamento con associazione vidagliptin 50 mg-metformina 1000 mg (eucreas)

• 1 paziente (8%) in trattamento con saxagliptin 5 mg (onglyza) e metformina 500 mg

• 6 pazienti (46%) in trattamento con un terzo agente ipoglicemizzante, di cui 4 (30%) con glimepiride 2 mg/die, 1 (8%) con glicazide 80 mg/die, 1 con repaglinide 2 mg/die (8%). Tale trattamento era in uso in epoca precedente all’avvio della terapia con farmaci incretino-amplificatori

• 12 pazienti (92%) in trattamento con farmaci ipolipemizzanti, di cui 7 (53%) con simvastatina 20 mg/die, 2 (15%) con atorvastatina 20mg/die, 1 (8%) con atorvastatina 40 mg/die, 1 (8%) con pravastatina 20 mg/die, 1 (8%) con fenofibrato 145 mg/die.

La suddivisione del campione in base alle caratteristiche generali e in base alla terapia antidiabetica in uso sono riportate rispettivamente nella tabella 2 e 3.

Tabella 2. Caratteristiche generali del campione in esame

Tabella-2-Zamparella

Tabella 3. Terapia antidiabetica del campione in esame

Tabella-3-Zamparella

Risultati

1. Effetto dei DPP-4 inibitori sull’HbA1c

Il valore medio di HbA1c riscontrato nel campione in esame nella fase pre-trattamento era di 7,926% con DV=0,846%, mentre nella fase post-trattamento il valore medio osservato era di 6,709% con DV=0,650; la media delle differenze dei 2 riscontri era di 1,217% con DV=0,714. L’analisi statistica effettuata con il test t di student per dati appaiati ha stabilito che tale differenza osservata è statisticamente significativa (T=3,62, p<0,05).

Nel gruppo di pazienti in trattamento con un terzo agente ipoglicemizzante, la media delle differenze dei valori di HbA1c osservata era di 1,305%, mentre nel restante gruppo di pazienti era di 1,142 %; tale scostamento, seppur statisticamente non significativo (T=0,356, p>1), rappresenta un utile indicazione nella gestione del paziente diabetico, laddove il target terapeutico necessiti di piccoli aggiustamenti.

Nelle figure 1 e 2 sono illustrati i valori di HbA1c osservati in questi 2 gruppi di pazienti.

Figura 1. Differenze dei valori HbA1c nei pazienti in trattamento con un terzo agente ipoglicemizzante

fIGURA-1-ZAMPARELLA

Figura 2. Differenze dei valori HbA1c nei pazienti in trattamento con incretine+metformina

fIGURA-2-ZAMPARELLA

2. Effetto dei DPP4-inibitori sul profilo lipidico

Il valore medio di colesterolo totale osservato nelle fasi pre e post trattamento era rispettivamente pari a 179 mg/dL con DV di 44,793 e 153,415 mg/dL con DV di 18,353. La media delle differenze osservate nelle due fasi corrispondeva a 17,042 mg/dL con DV di 17,042. In questo caso l’analisi statistica non ha evidenziato alcuna differenza statisticamente significativa tra le sopra citate fasi (T=0,065, p<1).

Il valore medio del colesterolo LDL riscontrato nella fase pre-trattamento era di 107,8846 mg/dL con DV di 35,961, mentre nella fase post trattamento era pari a 79,830 mg/dL con DV di 16,769; la media delle differenze fra i due saggi di laboratorio mostrava un valore di 28,015 mg/dL con DV di 38,337. Anche in questo caso l’analisi statistica ha stabilito che non esistono differenze statisticamente significative fra le due fasi (T=0,013, p<1).

Nella fase pre-trattamento il valore del colesterolo HDL era di 47,407 mg/dL con DV di 14,862, mentre nella fase post trattamento il valore osservato era di 46,846 mg/dL con DV di 14,862; la media delle differenze era pari a 2,1 mg/dL con DV di 10,507. L’analisi statistica operata par valutare la significatività delle differenze osservate nelle due fasi ha escluso tale ipotesi.

Il livello medio dei trigliceridi plasmatici riscontrati nella fase pre e post trattamento era rispettivamente pari a 153,538 mg/dL con DV=52,957 e 144,538 mg/dL con DV=41,316; il valore medio delle differenze osservate corrispondeva a 8,69 mg/dL con DV=59,534. Anche in questo caso non sono state osservate differenze statisticamente significative fra le due fasi in studio (T=0,304, p<1).

3. Effetti dei DPP4-inibitori sulla funzionalità renale e pancreatica

L’analisi dei risultati ottenuti comparando i valori di creatinina plasmatica osservati nelle due fasi di trattamento, rispettivamente di 0,943 mg/dL con DV=0,123 e di 0,968 mg/dL con DV=0,1, ci ha indotto a stabilire che non esistono differenze statisticamente significative fra i due saggi esaminati (T=0,099, p<1), e che pertanto la terapia con farmaci incretino-amplificatori sembrerebbe non influenzare, almeno nelle prime fasi del trattamento, la funzionalità renale.

Lo studio della funzionalità pancreatica attraverso il dosaggio dell’amilasi sierica (VN= 0-115 U/L), e della lipasi sierica (VN=0-50 U/L), nella fase post trattamento a 6 mesi non ha mostrato, nel campione in esame, alterazioni di tali indici, con valori medi rispettivamente di 34,84 U/L e 48 U/L. In un solo paziente si è osservato un rialzo della lipasi, con valore pari a 224 U/L. Va sottolineato che, dalla consultazione del database in uso per la gestione dei pazienti, non è emerso alcun dato riferibile alla presenza di disturbi gastro-intestinali potenzialmente riferibile a pancreatite sub-clinica nella popolazione esaminata. Nelle figure 3 e 4 sono illustrati i singoli valori di amilasi e lipasi riscontrate nella popolazione in esame.
Figura 3. Valori di amilasi plasmatica nella popolazione in esame

fIGURA-3-ZAMPARELLA
Figura 4. Valori di lipasi plasmatica nella popolazione in esame

fIGURA-4-ZAMPARELLA

4. Confronto numerico dei risultati ottenuti con gli standard di riferimento

Come precedentemente menzionato, le linee guida del National Institute for Health and Clinical excellence indicano come primo criterio di valutazione per stabilire l’efficacia terapeutica dei farmaci incretino-amplificatori una riduzione dell’HbA1c>0,5%, nell’arco dei 6 mesi successivi all’inizio del trattamento.

Dei 13 pazienti esaminati, 11 (84 %) hanno mostrato una riduzione dell’HbA1c >0,5%, con valori max=2,4% e valori min=0,7%, mentre 2 pazienti hanno presentato valori inferiori a tale limite, rispettivamente di -0,1 e di 0,4. La massima riduzione dei valori di HbA1c si è osservata in 2 pazienti (15%) con valori di 2,4 % in trattamento con sitagliptin+metformina+glimepiride e sitagliptin+metformina. Come stabilito in precedenza dall’analisi statistica, la media delle differenze dei 2 valori di HbA1c osservata, è statisticamente significativa e corrisponde a 1,217%. La comparazione numerica di tale valore con lo standard di riferimento sopra citato, ci ha permesso di ritenere che tale trattamento in uso nella popolazione esaminata soddisfa tale criterio di efficacia terapeutica (figura 5). Dei 13 pazienti in esame, 11 (92%), hanno mostrato valori di HbA1c= o < 7%, target terapeutico indicato come ottimale dalle linee guida attuali sulla cura del diabete mellito di tipo 2. Nella figura 6 e 7 sono illustrati i valori di HbA1c di ciascun paziente in fase pre e post trattamento.

Secondo le linee guida AMD/ADA per la cura del diabete mellito, il controllo del profilo lipidico completo deve essere effettuato periodicamente, con intervalli di tempo più ravvicinati, in caso di mancato raggiungimento dell’obiettivo terapeutico, al fine di minimizzare il rischio di eventi cardiovascolari acuti. A tal proposito l’obiettivo terapeutico primario proposto è costituito da un valore di colesterolo LDL<100 mg/dL. Pur non avendo riscontrato differenze statisticamente significative nelle 2 fasi di trattamento, va però segnalato che 7 pazienti (53%) presentavano valori di LDL superiori a tale limite nella fase pre-trattamento (valore max=163 mg7dL, valore min=105 mg/dL). Tale percentuale di pazienti sovra soglia si riduceva nella fase post-trattamento: infatti solo 2 pazienti (15%) mostravano valori>100 mg/dL, rispettivamente di 101 mg/dL (in trattamento con simvastatina 20 mg) e di e 110 mg/dL (in trattamento con atorvastatina 40 mg) (figura 8,9). Va ribadito che il trattamento ipolipemizzante di tutti i pazienti presi in esame in questo studio precedeva l’avvio del trattamento con i farmaci incretino-amplificatori.

Figura 5. Confronto fra il valore standard di riferimento della riduzione dell’HbA1c (Cat 1) e il valore riscontrato nel nostro studio (Cat 2).

fIGURA-5-ZAMPARELLA

Figura 6. Livelli di HbA1c dei singoli pazienti nella fae pre-trattamento
fIGURA-6-ZAMPARELLA

Figura 7. Livelli di HbA1c dei singoli pazienti nella fase post-trattamento

fIGURA-7-ZAMPARELLA

Figura 8. Livelli di LDL dei singoli pazienti nella fase pre-trattmento

fIGURA-8-ZAMPARELLA

Figura 9. Livelli di LDL dei singoli pazienti nella fae post-trattamento

fIGURA-9-ZAMPARELLA

Conclusioni

Dai dati analizzati risulta evidente che l’introduzione dei farmaci incretino-amplificatori nello schema terapeutico dei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2, presi in esame in questo studio, sia in grado di determinare significative riduzioni dei livelli di HbA1c, contribuendo in modo sostanziale al raggiungimento del target terapeutico previsto per il controllo glicemico (HbA1c<7%). Nel nostro studio, al termine dei primi 6 mesi di trattamento, 11(92%) dei 13 pazienti mostrava valori di HbA1c< o = 7%. Ciò indica, non solo l’efficacia in breve tempo di tali farmaci sull’ottimizzazione del controllo glucidico, ma anche la necessità di poter avviare tempestivamente tale trattamento, laddove l’utilizzo della metformina, da sola o in associazione con altri agenti ipoglicemizzanti, non determini il raggiungimento dei risultati attesi. Come precedentemente menzionato, il trattamento del diabete mellito di tipo 2 necessita di essere adeguatamente adottato in ogni paziente, al fine di ottenere il target terapeutico desiderato, il quale consente di prevenire l’incidenza e la progressione delle complicanze. A tal proposito si ribadisce l’importanza che il ruolo del Medico di Medicina Generale assume nel monitoraggio dell’efficacia delle terapia antidiabetica, potendo quest’ultimo individuare precocemente eventuali defaillance delle terapie in corso ed eventualmente intervenire per operare una prima correzione.

Il GLP-1 oltre ad agire sul metabolismo glucidico, si è dimostrato capace di incidere favorevolmente sulla riduzione di una serie di fattori di rischio cardiovascolari, quali la diminuzione del peso corporeo, il miglioramento della performance cardiaca, la riduzione della pressione arteriosa e del tasso dei lipidi plasmatici (colesterolo totale, LDL,HDL). Va però sottolineato che gli studi riguardanti gli effetti sul profilo lipidico sono stati condotti con farmaci incretino-mimetici (exenatide,liraglutide), i quali determinano un aumento dei livelli di GLP-1 nell’organismo maggiore rispetto ai DPP-4 inibitori. Nel nostro studio non sono stati osservati riduzioni significative dei livelli plasmatici di ciascun marker lipidico al termine dei 6 mesi di trattamento. È però importante notare che, dei 7 pazienti con livelli di LDL sovra soglia (>100mg/dL), 5 siano risultati a target nella fase post-trattamento, senza che vi siano state modifiche nella terapia ipolipemizzante già in uso. L’esiguità del nostro campione e la possibilità di intervento di una serie di variabili pre-analitiche ed analitiche (laboratori diversi, mancato rispetto delle 8 h di digiuno, ecc…) indicano la necessità di costruire e approfondire al meglio questo studio, al fine di individuare l’effettiva capacità ipolipemizzzante di queste molecole, con il relativo impatto farmacologico che ne deriva.

La recente introduzione di questa nuova categoria di agenti ipoglicemizzanti nel mercato non consente di stabilirne ad oggi il livello di sicurezza. Gli studi a riguardo, condotti su modelli animali, indicano comunque la necessità di uno stretto monitoraggio dei potenziali effetti tossici, soprattutto quelli riguardanti il lungo termine a carico del pancreas e della tiroide. I dati del nostro studio non mostrano alterazioni degli indici di funzionalità pancreatica, tranne che in un caso, dove si è osservato un rialzo della lipasi (224U/L); ciò non di meno, bisogna considerare che tali effetti sembrerebbero esplicarsi in un più lungo intervallo di tempo rispetto a quello preso in considerazione in questo studio. Si impone, pertanto, da parte del MMG di assumere un controllo più stringente sui pazienti in trattamento con farmaci incretino-mimetici e incretino-amplificatori, attraverso non solo un monitoraggio biologico della funzionalità pancreatica e tiroidea, ma anche attraverso uno screening morfologico ecografico.

Pertanto, in base a quanto detto, risulta evidente che la gestione del paziente diabetico debba essere per la maggior parte a carico del MMG, la cui azione di concerto con lo specialista diabetologo può consentire di operare con maggior appropriatezza al fine di raggiungere il target terapeutico desiderato per ciascun paziente.
BIBLIOGRAFIA
1. Elrick H., Stimmler L., Hlad C.J. Jr, Arai Y., Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration, J Clin Endocrinol Metab; 24:1076-1082, (1964)

2. Ahrén B., Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment, Curr Diab Rep; 3:365-372, (2003)

3. Vilsbøll T., Krarup T., Deacon C.F., et al., Reduced postprandial concentrations of intact biologically active glucagon-like peptide 1 in type 2 diabetic patients, Diabetes; 50:609-613, (2001)

4. Deacon C.F., Nauck M.A., Toft-Nielsen M., et al., Both subcutaneously and intravenously administered glucagon-like peptide 1 are rapidly degraded from the NH2-terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects, Diabetes; 44:1126-1131, (1995)

5. Baggio L.L., Drucker D.J., Biology of incretins: GLP-1 and GIP, Gastroenterology; 132:2131-2157, (2007)

6. Kieffer T.J., Habener J.F., The glucagon-like peptides, Endocr Rev.; 20:876-913, (1999)

7. Vilsbøll T., Knop F.K., Krarup T., et al., The pathophysiology of diabetes involves a defective amplification of the late-phase insulin response to glucose by glucose-dependent insulinotropic polypeptide-regardless of etiology and phenotype, J Clin Endocrinol Metab.; 88:4897-4903, (2003)

8. Nauck M.A., Kleine N., Orskov C., et al., Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients, Diabetologia; 36:741-744, (1993)

9. Buteau J., Foisy S., Joly E., Prentki M., Glucagon-like peptide 1 induces pancreatic beta-cell proliferation via transactivation of the epidermal growth factor receptor, Diabetes; 52:124-132, (2003)

10. Lamari Y., Boissard C., Moukhtar M.S., Jullienne Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting, Hilton Hotel, Washington DC/Silver Spring (Maryland), Summary Minutes, (2009). Available at: www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/ CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ EndocrinologicandMetabolicDrugs AdvisoryCommittee/UCM192028.pdf. Accessed: January 28, 2011. 81

11. Lamari Y., Boissard C., Moukhtar M.S., Jullienne A., Rosselin G., Garel J.M., Expression of glucagonlike peptide 1 receptor in a murine C cell line: regulation of calcitonin gene by glucagon-like peptide 1, FEBS Lett.; 393:248-252. 82, (1996)

12. Buse J.B., Rosenstock J., Sesti G., et al, LEAD-6 Study Group, Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open- label trial (LEAD-6), Lancet.; 374:39-47. 60, (2009)

13. Nauck M., Frid A., Hermansen K., et al, LEAD- 2 Study Group, Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin, in type 2 diabetes: the LEAD (liraglutide effect and action in diabetes)-2 study, Diabetes Care; 32:84-90, (2009)

14. Dore D.D., Seeger J.D., Arnold Chan K., Use of a claims-based active drug safety surveillance system to assess the risk of acute pancreatitis with exenatide or sitagliptin compared to metformin or glyburide, Curr Med Res Opin.; 25:1019-1027, (2009)

15. Noel R.A., Braun D.K., Patterson R.E., Bloomgren G.L., Increased risk of acute pancreatitis and biliary disease observed in patients with type 2 diabetes: a retrospective cohort study, Diabetes Care.; 32:834-838, (2009)

16. Lando H.M., Alattar M., Dua A.P., Elevated amylase and lipase levels in patients using glucagonlike peptide-1 receptor agonists or dipeptidyl-peptidase-4 inhibitors in the outpatient setting, Endocr Pract; 18:472–477, (2012)

17. Gale EAM. GLP-1–based therapies and the exocrine pancreas: more light, or just more heat? Diabetes; 61:986–988, (2012)

18. Vanterpool G., Working together for excellence in diabetes, Practice Nursing; 19:20-22, (2008)

19. Renders C.M., Valk G.D., Griffin S., Wagner E.H., Eijk J.T., Assendelft W.J., Interventions to improve the management of diabetes mellitus in primary care, outpatient and community settings, Cochrane Database Syst Rev; 1:CD001481, (2001)

20. Vermeire E., Wens J., Van Royen P., Biot Y., Hearnshaw H., Lindenmeyer A., Interventions for improving adherence to treatment recommendations in people with type 2 diabetes mellitus, Cochrane Database Syst Rev; 2:CD003638, (2005)