Microbioma e infiammazione cronica sistemica di basso grado

Dott. Sebastiano Tropea,

Reumatologo, specialista interno Rete Reumatologica

ASP 7 Ragusa

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In considerazione dell’elevata incidenza nella popolazione di malattie infiammatorie che esprimono quadri clinici di artrosi, dermatiti, fibromialgia, artrite reumatoide, asma bronchiale, malattie dell’apparato gastro-enterico, osteoporosi, diabete mellito tipo 2, sindrome metabolica, astenia, emicrania, etc. è attualmente possibile riferire questo insieme all’Infiammazione Cronica Sistemica di Basso Grado (ICSBG).
I fattori che possono alterare i processi fisiologici organici sono molteplici.
ll sistema nervoso enterico è, a tutti gli effetti, un sito indipendente di integrazione ed elaborazione neurale. Il ruolo che svolge è in gran parte indipendente dal sistema nervoso centrale, a cui è strettamente collegato dal sistema nervoso autonomo, ma da cui non dipende per il suo funzionamento.
La comunicazione, all’interno dell’asse intestino-cervello (gut-brain axis), è bidirezionale, anche se si ritiene che siano maggiori i messaggi che partono dall’intestino e raggiungono il sistema nervoso centrale che viceversa.
La spiccata sinergia e il continuo scambio di informazioni tra i due sistemi è possibile grazie al vasto patrimonio neurochimico di cui dispone il sistema nervoso enterico, comparabile solo a quello del sistema nervoso centrale.
Le cellule di entrambi i sistemi parlano la stessa lingua chimica, usano gli stessi mediatori.
Ad esempio, la serotonina, prodotta per il 95% dalle cellule enterocromaffini distribuite lungo la mucosa intestinale è in grado di mediare diverse funzioni del tratto gastrointestinale: non solo la peristalsi, la segmentazione e la secrezione, ma anche la vasodilatazione e la percezione di dolore e nausea.
Questo comporta, tra le altre cose, la segnalazione tramite il nervo vago del senso di sazietà. Tutto ciò spiega perché un intervento di tipo farmacologico sul cervello produrrà effetti anche a livello intestinale e viceversa.
L’epitelio intestinale rappresenta la più ampia interfaccia dell’intero organismo con il mondo esterno ed è dotato di potenti e sofisticati meccanismi per facilitare l’assorbimento di nutrienti e bloccare l’ingresso di sostanze potenzialmente nocive. Fondamentale risulta essere l’integrità dell’epitelio intestinale per mantenere una condizione di salute. Un’alterazione o un malfunzionamento di questo organo possono causare malassorbimento di elementi essenziali, con relativa carenza organica, riassorbimento di sostanze tossiche dovuto al ristagno di rifiuti alimentari, sviluppo, proliferazione e potenziale invasione da parte di batteri patogeni, indebolimento del sistema immunitario.
É stato constatato che diverse malattie intestinali, e in particolare la sindrome dell’intestino irritabile SII o IBS – Intestinal Bowel Syndrome, sono spesso associate a disturbi d’ansia e depressione .
Quindi, è vero che quello che accade nella “testa” – lo stress, l’ansia – può influenzare la salute dell’addome ma è vero anche che la salute dell’addome può influenzare il benessere mentale.
Stress ed emozioni negative possono pesare sull’intestino e ne possono alterare il funzionamento, interferire con i suoi ritmi e per questa via disturbare la peristalsi, la produzione di acidi, di enzimi, di ormoni e di citochine; ma è anche vero che dieta e disordini intestinali possono essere collegati a variazioni dell’umore.
Inoltre, l’intestino interagisce con il sistema endocrino ad opera di cellule presenti nella mucosa gastrointestinale, ma interagisce anche con il sistema immunitario se si tiene conto del fatto che la maggior parte degli antigeni entra in funzione mentre viene svolta una delle attività vitali primarie: mangiare. Nel canale digerente umano risiede, infatti, l’80% delle cellule del sistema immunitario in età pediatrica e il 60% in età adulta
In questa complessa comunicazione bidirezionale che avviene nell’asse intestino-cervello, un ruolo di primo piano è svolto dal nervo vago e i meccanismi alla base di tali comunicazioni coinvolgono mediatori neuro-immuno-endocrini. Quello che si presenta quindi è un complesso sistema neuroendocrinoimmunitario interconnesso.
All’interno dell’intestino coesiste un altro organo: il microbioma intestinale, un ecosistema microbico costituito da migliaia di miliardi di microrganismi – il microbiota intestinale – il cui peso supera il kilogrammo. Essi si trovano principalmente nel colon, dove la lentezza di transito del contenuto intestinale rispetto ad altri distretti e l’abbondanza dei residui alimentari, creano l’ambiente ottimale per la loro sopravvivenza e proliferazione.
Viene stimato che il numero di cellule microbiche, che risiedono nel lume, sia maggiore di circa 10 volte rispetto al numero totale di cellule del nostro organismo, che siano più di mille le specie batteriche presenti, e infine, che i batteri possiedano una quantità di geni 150 volte superiore a quella del genoma umano.
Il microbiota e il suo patrimonio genetico, il microbioma, forniscono gli attributi genetici e metabolici che permettono di ottenere importanti nutrienti e di favorire l’omeostasi dell’organismo. Il microbioma rappresenta il riflesso di pressioni selettive evolutive sia riguardanti l’ospite sia le cellule microbiche. Le regole ecologiche che governano la struttura dei diversi microrganismi presenti nell’intestino si basano sul concetto di mutualismo tra le specie presenti e l’ospite.
Il rapporto simbiotico che questo ecosistema microbico instaura con l’ospite permette un vantaggio reciproco: l’organismo umano fornisce substrati nutritivi alla propria microflora batterica e, in cambio, la comunità di batteri, a seconda del ceppo di appartenenza, scompone ed elabora residui alimentari diversi (fermentazione di fibre e degradazione di composti proteici), produce sostanze come gli acidi grassi a catena corta (short chain fatty acids – SCFA), principale fonte di nutrimento per le cellule del colon. Alcune specie producono vitamine, possono scomporre farmaci e composti cancerogeni, possono contrastare la proliferazione di batteri patogeni. Una funzione estremamente importante svolta dalla popolazione batterica è quella di contribuire allo sviluppo e alla maturazione del sistema immunitario tenendolo in costante allenamento.
I batteri possono però produrre anche sostanze tossiche e dannose in grado di creare forti squilibri a livello neurovegetativo e immunitario. Per questo è importante l’equilibrio all’interno della popolazione microbica, perché è proprio la costante competizione tra i diversi batteri, benefici e potenzialmente patogeni, che aiuta a mantenere sotto controllo la popolazione batterica.
Il microbioma, se in equilibrio, e quindi in eubiosi, contribuisce a un sano funzionamento dell’intestino, rappresentando una risorsa preziosa che influenza la struttura del sistema immunitario gastrointestinale.
L’ecosistema microbico, oltre a variare a livello quali-quantitativo a seconda delle zone del tratto intestinale considerato, si modifica in relazione allo sviluppo, all’età e all’influenza dei fattori ambientali, quali le abitudini alimentari scorrette, lo stress cronico e l’abuso di antibiotici. Queste ultime vengono considerate le principali cause di disbiosi.
Recenti ricerche sul microbioma hanno dimostrato che la sua influenza si estende ben oltre il tratto gastrointestinale giocando un ruolo importante nello sviluppo e nel funzionamento del sistema nervoso centrale. In effetti, il microbioma svolge, tra le altre, funzioni sia di riconoscimento sia di sintesi di ormoni neuroendocrini e produce fattori neuroattivi, capaci cioè di comunicare non solo con il sistema nervoso enterico ma anche con il sistema nervoso centrale. Infatti, è ormai accertato che tra le sostanze prodotte dai batteri figurano anche i neurotrasmettitori come serotonina, dopamina, noradrenalina, acetilcolina ecc., di cui i microrganismi possiedono i relativi recettori.
Questi sistemi, prendendo parte alla comunicazione che avviene tra il microbioma e il cervello, risultano essere implicati nella neuropatologia di alcuni disturbi del sistema nervoso centrale. La presenza del microbioma, peraltro, risulta essere fondamentale per lo sviluppo e la maturazione dei sistemi immunitari ed endocrini mentre, una sua assenza può comportare alterazioni a carico di questi sistemi nonché un’alterata espressione dei neurotrasmettitori in entrambi i sistemi nervosi, quello centrale e quello enterico.
La disbiosi intestinale può influenzare, non solo la sfera fisica dell’ospite ma anche quella psichica. Il cervello, del resto, può influenzare il microbioma intestinale in termini di componenti e funzioni inducendo cambiamenti nella motilità gastrointestinale, nella secrezione e nella permeabilità mediante molecole di segnalazione rilasciate nel lume intestinale da cellule della lamina propria come i neuroni, cellule immunitarie e cellule enterocromaffini.
Le vie di comunicazione esplorate, anche se non del tutto chiarite, nell’ambito dell’asse microbioma-intestino-cervello, sicuramente includono il nervo vago che permette un percorso bidirezionale per il flusso di informazioni dall’ambiente luminale al sistema nervoso centrale, ma esistono anche altre reti di comunicazione che includono quella neurale, ormonale, immunitaria e metabolica Questa complessa rete di comunicazione modula le funzioni del sistema immunitario, gastrointestinale e del sistema nervoso centrale influenzando le funzioni cognitive ed emotivo-comportamentali.
Emerge, quindi, che l’organismo risulta essere influenzato dalle sostanze neuroattive e dagli output metabolici prodotti dai batteri. In effetti, l’interazione complessa tra ospite e microbioma esiste praticamente a tutti i livelli, dalla comunicazione diretta tra cellule, all’estesa e ampia segnalazione sistemica che coinvolge vari organi e sistemi, incluso il sistema nervoso centrale.
Tuttavia, sono ancora tanti i segreti celati all’interno del microbioma enterico, che, effettivamente, ha tutte le caratteristiche per essere considerato un organo vero e proprio: al pari di tutti gli altri, ha un’origine, si sviluppa con l’organismo, è composto da una massa di cellule, svolge diverse attività – compresa quella metabolica – ed è in perenne collegamento con altri organi e sistemi.
La maggior parte degli studi svolti finora sull’asse microbioma-intestino-cervello sono stati condotti su animali germ-free, o esposti a infezioni batteriche, agenti probiotici o antibiotici, i cui risultati suggeriscono un ruolo per il microbioma nell’influenzare funzioni cognitive, nella regolazione dell’umore, ma anche nel produrre infiammazione e patologie quali l’obesità.
Data la crescente consapevolezza dell’importanza del microbioma nel favorire l’omeostasi dell’organismo, la modulazione della composizione della microflora intestinale sta diventando un’ipotesi di strategia terapeutica sempre più accreditata per molte malattie infettive, infiammatorie e neoplastiche anche all’interno dell’intestino.
Il ripristino di un microbiota efficiente e fisiologicamente strutturato, sia con un’adeguata terapia alimentare sia nutraceutica, è l’obiettivo primario nel trattamento della ICSBG.
In condizioni di ICSBG si assiste ad un accumulo anomalo di radicali liberi, per produzione di un eccesso delle ROS (Reactive Oxygen Species), secondario ad aumentata produzione delle stesse e/o a ridotta efficienza dei sistemi antiossidanti di difesa fisiologici.
La comprensione delle interazioni tra microbioma e cervello potrebbe contribuire ad individuare quelle variabili individuali che si riflettono poi su aree quali la cognizione, la personalità, l’umore e il comportamento, incluso quello alimentare. Potrebbe permettere, inoltre, di capire come dette interazioni contribuiscano ad una serie di malattie neuropsichiatriche che vanno dai disturbi dell’umore, all’autismo e alla schizofrenia. A questo proposito, il concetto di psychobiotics – interventi terapeutici basati su batteri benefici che possano favorire e ripristinare la salute mentale – sta assumendo una sempre maggior rilevanza. Tra gli strumenti nutrizionali che possono modulare la composizione e le funzioni del microbioma intestinale, a scopi terapeutici, vengono inclusi cambiamenti nei regimi alimentari e trattamenti con probiotici e prebiotici. Quindi, riassumendo, i batteri sono stimolatori del sistema immunitario, di supporto alla digestione, produttori di vitamine e in aggiunta riescono a contrastare le tossine presenti nel cibo o nei farmaci. In sintesi, il microbioma intestinale può esercitare la sua influenza sul bilancio energetico dell’ospite, sulle funzioni metaboliche, immunitarie e infiammatorie mediante diverse vie su cui le ricerche degli ultimi anni si stanno focalizzando. Il microbioma può incidere su sovrappeso e obesità, ma può avere anche un impatto sull’umore e sul buon funzionamento del cervello e l’epitelio intestinale risulta essere l’interfaccia tra ambiente, microbioma e organismo nel suo insieme svolgendo un ruolo sostanziale in tutti questi processi.
La comprensione delle interazioni tra microbioma e cervello potrebbe contribuire a individuare quelle variabili individuali che si riflettono poi su aree quali la cognizione, la personalità, l’umore e il comportamento, incluso quello alimentare. Potrebbe permettere, inoltre, di capire come dette interazioni contribuiscano allo sviluppo di una serie di malattie neuropsichiatriche che vanno dai disturbi dell’umore, all’autismo e alla schizofrenia. A questo proposito, il concetto di psychobiotics – interventi terapeutici basati su batteri benefici che possano favorire e ripristinare la salute mentale sta assumendo una sempre maggior rilevanza.
Tra gli strumenti nutrizionali che possono modulare la composizione e le funzioni del microbioma intestinale, a scopi terapeutici, vengono inclusi cambiamenti nei regimi alimentari e trattamenti con probiotici e prebiotici.
Quindi, i batteri sono stimolatori del sistema immunitario, di supporto alla digestione, produttori di vitamine e in aggiunta riescono a contrastare le tossine presenti nel cibo o nei farmaci. In sintesi, il microbioma intestinale può esercitare la sua influenza sul bilancio energetico dell’ospite, sulle funzioni metaboliche, immunitarie e infiammatorie mediante diverse vie su cui le ricerche degli ultimi anni si stanno focalizzando.
Le interrelazioni tra i microrganismi si modificano principalmente in base al tipo di alimentazione, allo stress, ai farmaci assunti. Si ipotizza che fattori che impediscono una corretta colonizzazione batterica nei primi anni di vita possano contribuire a determinare intolleranza alimentare, reazioni allergiche, diabete di tipo I, e altre malattie autoimmuni. L’associazione del microbioma alle malattie autoimmuni è stato spiegato dal meccanismo “Old friends”, in base al quale l’assenza di un robusto e solido assetto microbico determina carenze nello sviluppo e nella regolazione del sistema immunitario, caratterizzato da mancanza di tolleranza immunitaria. Infatti, il microbioma intestinale è un importante mediatore che descrive il ruolo dei microorganismi con i quali l’organismo umano si è co-evoluto, e che dovrebbero essere tollerati, in quanto determinanti cruciali della immunoregolazione.
Le interrelazioni tra i microrganismi e le cellule dell’organismo si modificano principalmente in base al tipo di alimentazione, allo stress, ai farmaci assunti. Si ipotizza che fattori che impediscono una corretta colonizzazione batterica nei primi anni di vita possano contribuire a determinare intolleranza alimentare, reazioni allergiche, diabete di tipo I, e altre malattie autoimmuni, croniche intestinali.
Inoltre, si evidenzia il fatto che depressione, ansia e una ridotta capacità di resistenza allo stress presentano comorbilità con queste condizioni di infiammazione, o che questi disturbi possono presentarsi in soggetti in cui persistono infiammazioni subcliniche, in assenza cioè di malattia infiammatoria clinicamente evidente. Data la sua importanza per l’immunoregolazione, difetti e alterazioni del microbioma intestinale potrebbero predisporre alle malattie autoimmuni.
Anche lo stress psicologico potrebbe favorire ulteriore infiammazione attraverso percorsi che coinvolgono l’intestino e il microbioma. Risulta, infatti, che l’esposizione a stress cronico determini alterazioni nelle interazioni intestino-cervello, effetti negativi sul microbioma in termini di componenti e funzioni, e disordini gastrointestinali di vario tipo. La presenza di ormoni dello stress quindi stimolerebbe la crescita, la motilità e la virulenza di alcuni ceppi batterici. Una condizione di stress cronico, quindi, può indurre modificazioni nel microbioma ma è vero anche il contrario, ossia che i batteri dell’intestino possono avere un profondo effetto sull’asse cervello-intestino e contribuire a modulare la motilità, la permeabilità e la sensibilità dei visceri. In caso di stress, quindi, la comunicazione è articolata e coinvolge batteri, sistema immunitario e sistema nervoso i quali modulano, in modo coordinato, la risposta allo stress, condizionando anche la comparsa di disturbi intestinali. I meccanismi che regolano la comunicazione tra i batteri e l’asse nervoso cervello-intestino possono includere: lo scambio di messaggi ormonali con le cellule della mucosa intestinale, l’interazione con le cellule immunitarie, la comunicazione diretta tra batteri e cellule del sistema nervoso enterico.
Hans Selye ha definito lo stress una “risposta non specifica dell’organismo a uno stimolo negativo”, noto anche come stressor, ponendo l’accento non tanto sugli stimoli ambientali quanto piuttosto sulla risposta dell’organismo.
Gli esseri umani possono cioè cambiare il proprio stato epigenetico in senso antidepressivo, ad esempio imparando a gestire lo stress.
Anche gli interventi farmacologici possono influire sulla composizione della popolazione microbica, riducendone la biodiversità, come nel caso dell’assunzione inappropriata e dell’abuso di antibiotici, che potrebbe essere causa di disbiosi.
Negli ultimi anni, si sente parlare spesso di obesità come di epidemia mondiale e si assiste a un drammatico incremento di malattie a essa correlate: diabete, cancro, malattie cardiovascolari e alterazioni immunitarie. La moderna alimentazione costituita da cibi troppo raffinati e carenti nel loro contenuto naturale mineral-vitaminico, tanto da essere denominati cibo-spazzatura, economici, di facile e pronto uso, e ad alto contenuto di carboidrati e di grassi che soprattutto in determinati contesti economici e sociali dilaga, sembra essere un fattore di rischio ambientale per sovrappeso e obesità e patologie ad esse correlate. Essendo la dieta un fattore importante per la strutturazione del microbioma e per la prevenzione dell’insorgenza di malattie, si ipotizza che i regimi alimentari caratterizzati da cibi ad alto contenuto calorico, possano essere responsabili di modificazioni a carico dei processi metabolici del microbioma.
Le ricerche attuali stanno mettendo in relazione il fatto che una dieta ricca di grassi possa alterare il microbioma con conseguenze sulla sua funzione di barriera protettiva, provocando infiammazioni nei tessuti. Inoltre, potrebbe esistere una correlazione tra obesità, microbioma intestinale e funzioni cognitive dato che le ricerche suggeriscono che gli squilibri del microbioma possano alterare i segnali che dall’intestino raggiungono il cervello, inserendosi e interferendo nella comunicazione dell’asse intestino-cervello. Esistono ipotesi, infatti, per cui diete sbilanciate, come quelle ad alto contenuto di grassi, alterino la comunicazione tra intestino e cervello, modifichino i circuiti cerebrali inducendo infiammazione, alterando la sensazione di sazietà e contribuendo allo sviluppo dell’obesità. L’organismo umano dovrebbe essere considerato come un complesso network integrato in cui il sistemi nervoso, immunitario ed endocrino agiscono in sinergia tra loro mettendo in atto le reazioni vitali di adattamento dell’organismo ai cambiamenti che avvengono all’esterno. La sintesi terapeutica proposta dalla Psiconeuroimmunoendocrinologia propone schemi di prevenzione e terapia che coinvolgono diverse figure professionali come il medico, il nutrizionista, lo psicologo, per citarne alcuni, in grado di fornire consulenze qualificate sugli stili di vita e in modo da intervenire sia sulla sfera psichica che biologica. L’integrazione tra le varie professioni permetterebbe di massimizzare l’efficienza delle prestazioni, di responsabilizzare l’individuo nella gestione della propria salute, di ridurre il consumo di farmaci e soprattutto di aumentare il livello di prevenzione.