Alterazioni dell’asse HPA nel disturbo di panico e nelle sindromi ansioso depressive

Nicolò RendaDott. Nicolò Renda – Specialista in Psichiatria e Psicoterapia – Presidente della Società Internazionale di Neuropsicocardioradiologia – Erice (TP)

 

ABSTRACT

The major part of the symptoms of a panicattack, amongwhichdyspnoea, palpitations, tachycardia,tremors, sweating, nausea, depersonalization and the fear of losing control are the typicalcharacteristicsof an intensive reaction to stress towardsseriousthreats [Wehrenberg and Prinz, 2007]. Thishas led to thehypothesisthat the panicattacks can be the result of a disorder in the regulation of the stress response,suggesting a greaterreactivity to stress on the part of the autonomousnervoussystem and thehypothalamus- pituitary-adrenocorticalaxis [Coupland et al., 2003].

Il corteo sintomatologico che fa seguito ad un attacco di panico come la dispnea, le palpitazioni, la tachicardia, il tremore, la sudorazione, la nausea, sono le caratteristiche tipiche di una reazione intensiva allo stress, causate dalla sensazione, nell’uomo, di sentirsi attaccato e che tale situazione può mettere a serio rischio la propria vita [Wehrenberg and Prinz.2007]. Ciò ha portato all’ipotesi che gli attacchi di panico possano essere il risultato di un disturbo nella regolazione della risposta allo stress, suggerendo una maggiore reattività a carico del sistema nervosoautonomo e dell’asse l’ipotalamo ipofisario adrenocorticale in situazioni che rappresentano uno stato di allerta per l’uomo che in quel momento teme per la sua incolumità [Coupland et al., 2003].

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A oggi gli studi che hanno studiato l’attivazione dell’asse HPA in pazienti con attacco di panico hanno fornito tuttavia risultati incoerenti. Infatti, mentre alcuni ricercatori hanno osservato un aumento dei livelli di cortisolo [Bandelow et al., 2000], altri studi hanno riportato un’invariata o parziale iper-attivazione dell’asse HPA durante gli attacchi di panicospontanei [Cameron et al., 1987; Woods et al., 1987].

Anche i risultati provenienti da studi sugli effetti di alcuni agenti panicogeni sono incoerenti. Infatti, mentre un trattamento con agonisti della colecistochinina (colecistochininatetrapeptide, pentagastrina), agonisti serotoninergici (meta-clorenilpiperazina, fenfluramina), gli agonisti noradrenergici, yohimbina e caffeina, utilizzati spesso per “stimolare” un attacco di panico, si sono dimostrati in grado di determinare una profonda attivazione dell’asse HPA,altri agenti, anch’essi panicogeni, come l’infusione di sodio lattato o l’inalazione di anidride carbonica non si sono rivelati in grado di determinare alcuna attivazione dell’asse [Abelson et al., 2007; Graeff et al., 2005].

Una possibile ragione per la mancanza di coerenza potrebbe essere la mancata considerazione in questi studi anche della componente soggettiva della risposta allo stress e di come questa possa giocare un ruolo un determinante nell’attivazione dell’asse.

La maggior parte degli studi che ha investigato la regolazione dell’asseHPA nel disturbo di panico si è basata sull’utilizzo del test di soppressione con desametasone, tuttavia, i risultati ad oggi riportati non hanno suggerito la presenza di una mancata soppressione del cortisolo in pazienti condisturbi di panico [Carson et al., 1988; Faludi et al., 1986; Goldstein e al., 1987; Judd et al., 1987; Roy-Byrne et al., 1985; Sheehan et al., 1983;Westberg

 

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et al., 1991]. Un solo studio ha osservato un aumento del tasso di non soppressione del 47% [Bueno et al., 1984] in pazienti con disturbodi panico ma che avevano una comorbidità con la depressione maggiore in modo simile, un elevato tasso di non soppressione è stato osservato inpazienti con disturbo di panico [Coryell et al., 1989], non in condizionibasali, ma durante un trattamento farmacologico di 8 settimane; ma ancora una volta, il tasso di non soppressione da desametasone è stato riscontrato in comorbidità con i sintomi di depressione.

Sebbene la maggior parte degli studi che ha utilizzato il DST non abbia mostrato evidenti prove a sostegno di un funzionamento alterato dell’asse HPA a livello della ghiandola pituitaria, è interessante notare che gli studi, che hanno misurato anche i livelli plasmatici di desametasone, in abbinamento al DST, hanno riportato, in pazienti con disturbo di panico rispetto a soggetti di controllo, una clearance più rapida del desametasone e questo si accompagna con una maggiore sensibilità al desametasone [Carson et al., 1988]

Con il test di stimolazione CRH, il grado di desensibilizzazione deirecettori ipofisari di CRH è valutato indirettamente, testando le concentrazioni di ACTH in risposta alla somministrazione di CRH esogeno.

Si presume che una stimolazione cronica dell’asse HPA possa portare ad una desensibilizzazione anche di questi recettori, in combinazione con una iperplasia funzionale della ghiandola surrenale. Ciò si traduce in un pattern di livelli ACTH smussati ma livelli di cortisolo normali o leggermente elevati in risposta a CRH esogeno, determinando un rapporto ACTH / cortisolo ridotto.

Un altro test, il test combinato desametasone /CRH è addirittura più sensibile, in quanto è in grado di rivelare una compromessa inibizione del feedback negativo a livello della ghiandola pituitaria e a livello dell’ipotalamo, che si riflette in una fuga dalla soppressione di desametasone (all’ipofisi) e in livelli elevati di CRH endogeno e AVP (nell’ipotalamo).

Somministrando anche il CRH esogeno, gli effetti dei neuropeptidi endogeni sono aumentati, portando, in caso di compromissione della funzionalità dell’asse HPA a una maggiore risposta di entrambi gli ormoni dello stress, ACTH e cortisolo.

I risultati degli studi che utilizzano i test di stimolazione con CRH nel disturbo di panico sono anch’essi eterogenei. Mentre alcuni studi suggeriscono un pattern di anormale risposta da CRH, in termini di una diversa risposta ACTH e un ridotto rapporto ACTH / cortisolo [Holsboer et al., 1987; Roy-Byrne et al., 1986], altri studi hanno riportato risultati [Rapaport et al., 1989] contraddittori [Brambilla et al., 1992; Curtis et al., 1997]. Tuttavia, i due studi che hanno riportato risultati inconsistenti, anche se non hanno osservato una risposta ACTH attenuata, hanno riportato altri segni di deregolazione dell’asse HPA, tra cui un ridotto rapporto ACTH / cortisolo [Brambilla et al., 1992;] e una tendenza all’aumento dei livelli di cortisolo in risposta al CRH [Curtis et al., 1997].

A oggi solo pochi studi hanno invece utilizzato i test combinati desametasone / CRH [Erhardt et al., 2006; Schreiber et al., 1996], tuttavia sono abbastanza consistenti nell’indicare una compromessa funzionalità dell’asse HPA nel disturbo di panico, con un effetto paragonabile a quello osservato in pazienti affetti da depressione maggiore.

In conclusione, la fenomenologia clinica degli attacchi di panico suggerisce che una deregolazione della risposta allo stress possa giocare un ruolo chiave nell’eziopatologia del disturbo. Tuttavia, i risultati sperimentali che a oggi hanno affrontato questo argomento non sono del tutto coerenti.

Infatti, la maggior parte degli studi che hanno valutato la sensibilità dei recettori GR a livello della ghiandola pituitaria mediante il DST, non ha fornito solide evidenze a favore di una mancata soppressione del cortisolo dopo trattamento con desametasone. Tuttavia, altri test che prevedono la stimolazione con CRH esogeno hanno evidenziato un pattern di alterazioni a carico dei livelli di neuropeptidi ipotalamici CRH e AVP.

Il test più sensibile per rilevare le alterazioni dell’asse HPA sembrerebbe quello del test combinato desametasone / CRH [Ising et al., 2005]. Infatti, gli studi che si sono avvalsi di tale test, hanno riportato una fuga di ACTH e di cortisolo dagli effetti di soppressione

 

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da desametasone dopo la stimolazione con CRH. Quindi, possiamo concludere che sebbene non vi sia una chiara alterazione nel meccanismo di feedback negativo mediato dai GR, sembra evidente invece una maggiore espressione dei neuro peptidi ipotalamici CRH e AVP che a loro volta possano causare alterazioni nell’attività dell’asse HPA in condizioni di stimolazione e quindi un’alterata capacità del paziente di rispondere in modo efficace ed appropriato ad eventi stressanti. Questo è in linea con i risultati provenienti dagli studi sui challenge psicosociali che suggeriscono che pazienti con disturbo di panico sviluppano strategie contro l’iper attivazione dell’asse HPA, riflessa da una dissociazione tra risposta soggettiva allo stress e risposta dell’asse HPA, specialmente in condizioni di stress psicosociale grave.

Questo potrebbe essere il risultato di un autocontrollo troppo focalizzato dei sintomi di stress nel caso in cui una situazione sia prevista come potenzialmente minacciosa, portando ad una più marcata percezione dello stress, nonostante la normale attivazione dell’asse HPA. Entrambi i risultati, l’aumento dell’attività dei neuropeptidi ipotalamici e la dissociazione tra stress soggettivo e risposta dell’asse HPA, suggeriscono un quadro complesso della regolazione della risposta allo stress nel disturbo di panico.

Si può presumere che le strategie di controllo cognitivo, attivate in previsione dello stress, abbiano un ruolo importante. Sembra che i pazienti di panico sviluppino strategie efficaci per controllare la loro risposta allo stress somatico nonostante un’alterata attivazione a livello ipotalamico dell’asse HPA e per mettere in pratica queste strategie al momento giusto, i pazienti acquisiscono una maggiore percezione dei sintomi dello stress, portando alla dissociazione segnalata della risposta allo stress.

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