Endocrinologia

Dott. Gennaro Saldalamacchia,
Specialista in diabetologia e malattie del ricambio, Specialista in patologia clinica, Specialista in medicina interna,

U.O.C. di Diabetologia, responsabile del Centro per la prevenzione e cura del Piede Diabetico – Dipartimento di Medicina Clinica e Chirurgia AOU Policlinico “Federico II“ – Universita’ di Napoli

Referente regionale della Regione Campania del Gruppo di Studio Nazionale Podopatia Diabetica delle società SID-AMD

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Introduzione

La rapida pandemia del diabete è riconosciuta come una delle più grandi minacce per la salute pubblica globale del nostro tempo. Alla luce delle complicanze micro e macrovascolari associate a questa malattia, nonché della morbilità e mortalità conseguenti, le spese personali, sanitarie e sociali sono enormi.
Inoltre, nonostante i continui progressi nella terapia farmacologica in questo ambito, meno della metà dei pazienti affetti da diabete mellito tipo 2 raggiunge gli obiettivi terapeutici necessari per ridurre i rischi di complicanze a lungo termine; soprattutto per il controllo glicemico, gli interventi sullo stile di vita sono deludenti a lungo termine.
Di fronte a queste sfide, è necessario che le opzioni terapeutiche che possono interdire il processo di malattia e integrare gli attuali interventi debbano essere rapidamente utilizzate nella pratica clinica.
La chirurgia bariatrica rappresenta una valida opzione terapeutica nel trattamento dell’obesità, essendo in grado di indurre una significativa e stabile perdita di peso con miglioramento o scomparsa delle comorbidità associate all’obesità. In particolare, numerose evidenze scientifiche documentano un drammatico miglioramento dell’omeostasi glicemica dopo interventi di chirurgia bariatrica, sebbene sia difficile stabilire se si tratti di risoluzione o remissione del diabete. Inoltre restano ancora da chiarire i precisi meccanismi fisiopatologici alla base del miglioramento del diabete. L’interesse per l’impiego della chirurgia metabolica è cresciuto negli ultimi dieci anni, alimentato da evidenze sperimentali che dimostrano che intervenire sull’anatomia gastrointestinale in modo simile a quanto avviene nella chirurgia bariatrica può influire direttamente sull’omeostasi del glucosio, non solo attraverso la perdita di peso. I tentativi di chiarire l’esatto meccanismo grazie al quale la chirurgia metabolica migliora il diabete hanno coinvolto ipotesi su cambiamenti degli ormoni intestinali, sul metabolismo degli acidi biliari, sull’assorbimento e sul metabolismo intestinale di nutrienti,sulla flora intestinale, e su altri fattori.
Tuttavia, nonostante le recenti raccomandazioni per espandere l’uso della chirurgia bariatrica a persone affette da diabete mellito tipo 2, fino ad oggi, la chirurgia non è stata considerata come un un’opzione reale.
Di conseguenza, la maggior parte dei medici e dei pazienti non sono adeguatamente informati circa le indicazioni, i vantaggi e le limitazioni della chirurgia metabolica.

Tecniche chirurgiche

Negli ultimi anni, la chirurgia bariatrica si sta affermando come valido strumento per indurre una significativa e stabile perdita di peso con miglioramento o scomparsa delle co-morbidità associate all’obesità.
Sia negli USA che in Europa lo sviluppo e la diffusione di tali interventi chirurgici ha raggiunto proporzioni notevoli .
Esistono tre principali categorie di interventi bariatrici: restrittivi, malassorbitivi e misti (restrittivo-malassorbitivi).

Fanno parte delle tecniche restrittive il bendaggio gastrico regolabile (BGR), la gastroplastica verticale (GPV) e la gastrectomia verticale o sleeve gastrectomy (GV). Tali procedure si caratterizzano per una riduzione della capacità gastrica mediante creazione di una piccola “pouch”(tasca) gastrica i cui meccanocettori di parete vengono stimolati dagli alimenti attivando i centri ipotalamici deputati alla riduzione dell’appetito . Il mantenimento del senso di sazietà dipende dal grado di stretching della parete gastrica che avviene più precocemente quanto più piccola è la “pouch”. E’ quindi comprensibile come le norme dietetico-comportamentali fornite ai pazienti che hanno subito restrizione gastrica siano fondamentali non solo per il raggiungimento del senso di sazietà, ma anche per il mantenimento del volume di restrizione e pertanto della perdita di peso. Da ciò si evince come la compliance del paziente “responsabile” e l’accettazione di restrizioni dietetiche, svolga un ruolo fondamentale per la riuscita di questa tipologia di intervento. Tra le più diffuse procedure restrittive vi è il bendaggio gastrico regolabile (BGR). Esso si realizza attraverso il posizionamento di una protesi in silicone attorno allo stomaco con creazione di una tasca gastrica prossimale di circa 20-30 ml. La protesi è regolabile, si ha cioè la possibilità di stringere o allargare il passaggio tra lo stomaco al di sopra e quello al di sotto del bendaggio attraverso l’insufflazione di una camera collegata ad una valvola, posizionata nel sottocute, attraverso un catetere.
Tale procedura è mini-invasiva, in quanto porta alla costituzione di una partitura gastrica orizzontale non definitiva, e può essere eseguita attraverso via laparoscopica. Una partitura gastrica verticale definitiva con la sola sutura (intervento secondo Mason) o con sutura-sezione (intervento secondo MacLean) dello stomaco è rappresentata dalla cosiddetta gastroplastica verticale (GPV). Tale procedura prevede la realizzazione di una tasca gastrica, la cui capacità varia da 15 a 25 ml ottenuta mediante una sutura o sutura/sezione verticale lungo la piccola curvatura gastrica e comunicante con il restante stomaco attraverso un piccolo canale calibrato mediante una banderella protesica non regolabile e di materiale variabile (Marlex, Dacron, Silastic). Tale procedura presenta oggi minore diffusione rispetto ad altri interventi restrittivi in quanto è un intervento più complesso e di difficile esecuzione per via laparoscopica, oltre che per la maggiore incidenza di complicanze.
Un intervento che sta acquisendo una crescente importanza è la gastrectomia verticale (GV) o sleeve gastrectomy (gastrectomia a manica), tecnica originariamente sviluppata da Johnston in Inghilterra e successivamente adottata negli Stati Uniti e in Europa. Essa consiste in una gastrectomia verticale, praticata lungo la grande curvatura, con cui si asporta completamente il fondo gastrico lasciando uno stomaco residuo di 60-150 ml. L’integrità della regione antro-pilorica e dell’innervazione vagale viene preservata. Tale procedura non è reversibile. Il meccanismo d’azione non è solamente di restrizione del volume ma più complesso e articolato libido-portugal.com. E’ stato, infatti, evidenziato che il transito alimentare nel neo-stomaco è molto veloce, con ingesti che arrivano precocemente all’intestino, stimolando risposte ormonali di sazietà. Questa procedura viene eseguita laparoscopicamente in pazienti con IMC superiore a 50 per ridurre i rischi aggiuntivi della chirurgia laparotomica. La riduzione di peso è sufficiente a migliorare lo stato generale di salute ed a riportare il paziente in una fascia di rischio operatorio più bassa. E’ stata, inoltre, adottata come unica procedura per pazienti con BMI < 40 kg/m2 dove si è dimostrata efficace nel follow-up a 5 anni. Poiché il piloro è conservato, la GV minimizza il rischio di Dumping Sindrome ma risulta gravata dal rischio di inadeguata perdita di peso o recupero successivo di peso. Nell’ambito delle procedure malassorbitive, il primo intervento praticato è stato il by-pass digiuno-ileale, considerato ormai obsoleto e fortemente criticato per l’elevata morbidità e mortalità. Questa tipologia di pratica chirurgica è stata soppiantata dalla diversione bilio-pancreatica (DBP). Tale tecnica è rappresentata da una gastrectomia distale con una lunga ricostruzione ad Y secondo Roux dove la gastro-entero anastomosi viene confezionata utilizzando l’ileo distale e completata in genere con una colecistectomia per la prevenzione della frequente litiasi post-operatoria. La DBP determina una ritardata commistione del cibo con le secrezioni bilio-pancreatiche con permanente riduzione della digestione e, pertanto, dell’assorbimento dei cibi ad alto contenuto calorico (grassi ed amidi), assicurando così un mantenimento della perdita di peso a lungo termine. La DBP ha un ampio range di applicazione attraverso la variazione della lunghezza dei vari segmenti intestinali e, pertanto, può creare vari gradi di malassorbimento intestinale di amidi, grassi e proteine. In tal modo la procedura può essere adattata alle caratteristiche di ciascun paziente allo scopo di ottenere il miglior risultato possibile in termini di calo ponderale riducendo al minimo le complicanze (36). I cosiddetti interventi misti associano alla riduzione del volume gastrico, la derivazione intestinale ottenendo vari gradi di malassorbimento. Tra questi il by-pass gastrico (BPG) sulla scia dell’esperienza maturata negli USA, è senza dubbio l’intervento che ha avuto maggiore diffusione in Europa visti gli ottimi risultati sul calo ponderale nel lungo termine. Tale procedura consiste nella separazione definitiva dello stomaco con creazione di una piccola tasca gastrica di 25-30 ml. La pouch viene anastomizzata con un’ansa digiunale sezionata tra 60-120 cm dal legamento di Treitz, mentre il tratto bilio-pancreatico viene anastomizzato tra 100-150 cm a valle dell’anastomosi gastro-digiunale. La perdita di peso si ottiene grazie alla restrizione gastrica ed alla riduzione dell’assorbimento che è tanto maggiore quanto più a valle è lo sbocco delle secrezioni bilio-pancreatiche. Il BPG induce un minor disagio alimentare per il paziente rispetto alle riduzioni gastriche pure e una minor incidenza di effetti collaterali e complicanze rispetto alla DBP.

Ormoni gastrointestinali ed omeostasi glicemica

Il sistema neuroendocrino intestinale è costituito da un complesso network di neuroni specializzati e cellule endocrine che regolano una serie di funzioni tra cui l’appetito, il metabolismo glucidico e l’omeostasi energetica.
Si definiscono “incretine” i peptidi rilasciati dal tratto gastrointestinale in risposta all’ingestione di nutrienti, che partecipano al mantenimento dell’omeostasi glucidica postprandiale attraverso la stimolazione della secrezione insulinica, l’inibizione della secrezione di glucagone e il rallentamento dello svuotamento gastrico . Questi peptidi hanno, inoltre, profonde interrelazioni con la rete neuropeptidergica presente a livello del sistema nervoso centrale, e segnatamente a livello ipotalamico, contribuendo alla regolazione del bilancio energetico e del peso corporeo.
Alla famiglia delle incretine appartengono secretina, VIP, PACAP, glucagone, peptidi glucagonosimili (GLP-1, GLP-2, glicentina, oxyntomodulina, GIP). Tuttavia, circa l’80% dell’effetto incretinico viene attribuito a due soli ormoni: il Gastric Inhibitory Polypeptide o, più modernamente, Glucose-mediated insulinotropic polypeptide (GIP) ed il Glucagon-like peptide 1 (GLP-1).
Il GLP-1 è rilasciato dalle cellule L localizzate nell’ileo distale e nel colon mentre il GIP è prodotto dalle cellule K site principalmente a livello duodenale (15). Le incretine, prontamente secrete in risposta al pasto, hanno un’emivita relativamente breve (3-7 minuti) perché rapidamente inattivate dall’enzima dipeptidil-peptidasi-4 (DPP-IV). A livello pancreatico, tali ormoni stimolano la secrezione insulinica glucosio-mediata. L’effetto insulinotropo delle incretine fu originariamente descritto da Creuzfeldt e Ebert i quali osservarono che la risposta insulinica dopo un carico orale di glucosio era maggiore rispetto a quella conseguente ad un carico e.v. a parità di livelli plasmatici di glucosio.
Studi successivi in vitro ed in vivo hanno dimostrato che sia il GIP sia il GLP-1 stimolano la biosintesi e la secrezione insulinica esplicano un effetto trofico sulle β-cellule stimolandone la proliferazione ed inibendo nel contempo l’apoptosi, come evidenziato da studi su roditori .Studi recenti hanno dimostrato che il blocco dei recettori per il GLP-1 espressi sulle β-cellule determina un aumento dell’apoptosi .
Altri effetti del GLP-1 sono la riduzione della secrezione di glucagone, l’aumentato uptake e storage del glucosio nel tessuto adiposo e muscolare, e la diminuita gluconeogenesi epatica. Infine, il GLP-1 agisce a livello gastrico rallentando lo svuotamento gastrico ed a livello cerebrale esplicando una funzione neuroprotettiva e riducendo il senso di appetito.
Si può, dunque, affermare che le incretine giocano un ruolo importante nel controllo della glicemia postprandiale e dei suoi meccanismi di regolazione che sono: la riduzione della produzione epatica di glucosio e l’aumento dell’utilizzazione del glucosio a livello dei tessuti insulino-dipendenti e, segnatamente, del muscolo scheletrico.

Alterazioni del sistema incretinico nel diabete tipo 2

Recenti dati sperimentali suggeriscono che, oltre al difetto beta-cellulare e alla resistenza insulinica, un altro fattore potrebbe essere rilevante nella patogenesi del diabete tipo 2: la riduzione dell’effetto incretinico per difetto della secrezione o dell’azione degli ormoni gastrointestinali.
In pazienti con DM2, l’effetto incretinico risulta diminuito e la secrezione di GLP-1 dopo l’assunzione di un pasto è ridotta rispetto ai soggetti di controllo. Non è noto se tale alterazione sia primitiva o secondaria all’effetto tossico dell’iperglicemia a livello delle cellule intestinali in linea con il ben noto fenomeno della “glucotossicità”. Al contrario, i livelli del GIP (sia a digiuno che post-prandiali) sono normali o addirittura aumentati rispetto ai soggetti sani suggerendo la presenza di una condizione di GIP-resistenza. La somministrazione di GLP-1 esogeno riduce la glicemia ,mentre l’infusione di GIP esogeno, anche ad alte dosi, non modifica la secrezione insulinica . Alla luce di queste osservazioni è stato ipotizzato un ruolo terapeutico del ripristino dei livelli di GLP-1 con l’obiettivo di migliorare la funzione pancreatica attraverso l’aumento della secrezione insulinica e la riduzione dei livelli di glucagone. Recentemente è stata introdotta nella pratica clinica una nuova categoria di farmaci detti incretino-mimetici (analoghi del GLP-1 ed inibitori del DPP-4) che sono risultati efficaci nel migliorare il compenso glicemico e nell’indurre un modesto calo ponderale nei pazienti con diabete tipo 2.

Chirurgia bariatrica e decremento ponderale

L’efficacia delle procedure bariatriche sulla perdita di peso è stata valutata da Buchwald in una recente metanalisi.
A meno di 2 anni dall’intervento chirurgico la perdita di peso totale, ovvero senza distinzione tra le varie procedure, era di 36,6 kg corrispondenti ad un Excess Body Weight Loss (EBWL) di 53.8% mentre a distanza 2 anni o più era di 41,6 kg ovvero 59% EBWL. Inoltre, la diversione bilio-pancreatica è associata al più alto e duraturo calo ponderale; l’effetto sul peso diminuisce gradualmente nel bypass gastrico fino a raggiungere il minimo nel bendaggio gastrico (Tabella 2).

E’ stato rilevato, inoltre, che la perdita di peso ottenuta con BGR avviene in maniera graduale, passando dal 35% di perdita dell’eccesso di peso a 6 mesi, al 40% a 12 mesi e 50% a 24 mesi (39). Il BPG invece, induce una sostanziale perdita dell’eccesso ponderale (60-70%) (39); infine la DBP ha un impatto drammatico sulla perdita di peso nei primi 12 mesi post-operatori e più graduale nei mesi successivi.
Riguardo al drammatico miglioramento dell’omeostasi glicemica dopo interventi di chirurgia bariatrica, è difficile stabilire se si tratti di risoluzione o remissione del diabete, essendo ancora controversa la corretta definizione dei due termini, ed eterogenei gli strumenti di valutazione di tali fenomeni.
Per risoluzione si intende la scomparsa di sintomi e segni di malattia e, nel caso del diabete, la risoluzione dopo chirurgia bariatrica viene definita come glicemia <100 mg/dl e HbA1c <6%, in assenza di terapia farmacologica. Tuttavia, in molti studi, soprattutto nel follow-up a lungo termine, è stata valutata la sola glicemia basale. Per remissione si intende, invece, il miglioramento, ma non la scomparsa, dei sintomi e dei segni di malattia, e quindi, nel caso specifico, una riduzione della glicemia a digiuno, dell’HbA1c e del dosaggio dei farmaci, oppure la presenza di un intervallo libero dai sintomi di malattia, cioè gli stessi criteri riportati per la risoluzione, ma per un periodo di tempo limitato. Negli ultimi anni numerosissimi autori hanno dimostrato che sia procedure restrittive che malassorbitive sono capaci di migliorare il compenso glicemico o di guarire la malattia diabetica, ancor prima che si realizzi un significativo calo ponderale. E’ interessante notare che la reversibilità del diabete è stata descritta anche in un esiguo gruppo di soggetti normopeso (<30 kg/m2) affetti da diabete tipo 2 dopo intervento di diversione bilio-pancreatica (DBP) . E’ stato documentato che l’effetto della chirurgia bariatrica sul miglioramento/risoluzione del diabete è molto diverso a seconda della tecnica chirurgica adoperata, passando dal 94% in pazienti sottoposti a DBP allo 81,6% dopo BPG, al 81,4% con la GPV e al 55% con il bendaggio gastrico (38) (Tabella 3).

La percentuale di remissione del diabete, quindi, aumenta passando dalla chirurgia restrittiva a quella malassorbitiva pura, in parallelo con la riduzione dell’eccesso ponderale. E’ da notare che nei vari studi esaminati, i pazienti che non andavano incontro a remissione dopo le procedure bariatriche avevano una durata di malattia più lunga, suggerendo un maggior grado di esaurimento funzionale della β-cellula, probabilmente non più reversibile; tuttavia, in tutti si verificava un miglioramento dell’omeostasi glicemica ed una riduzione del dosaggio dei farmaci ipoglicemizzanti.
La percentuale di remissione/miglioramento dell’omeostasi glicemica è influenzata da molteplici fattori (familiarità, severità della patologia, presenza di complicanze, intensità del trattamento); infatti particolarmente importanti come fattori predittivi di remissione del diabete tipo 2 sono risultati i livelli pre-chirurgici di HbA1c e, soprattutto, la circonferenza vita e l’assenza di trattamento insulinico.
Sono state finora redatte diverse linee guida per l’utilizzo appropriato della chirurgia bariatrica nel trattamento dell’obesità in generale e del diabete tipo 2 associato ad obesità. Secondo le più recenti linee guida è candidato alla chirurgia bariatrica il paziente obeso (IMC ≥40 kg/m2 o >35 kg/m2 in presenza di co-morbidità) che ha fallito ripetuti tentativi dietetico-comportamentali e/o farmacologici per la terapia dell’obesità. La chirurgia bariatrica quindi deve essere considerata un trattamento appropriato per la cura del diabete tipo 2 associato ad obesità e complementare alle terapie mediche nel ridurre il rischio micro-vascolare e cardiovascolare. Secondo tali linee guida vi è: “eleggibilità” alla chirurgia bariatrica allorquando il paziente diabetico con IMC >35 kg/m2 non raggiunge una significativa perdita di peso e non risulta adeguatamente compensato (HbA1c <7%) con intervento sullo stile di vita (+/- utilizzo di metformina); “priorità” alla chirurgia bariatrica quando il paziente diabetico presenta un’obesità di terzo grado oppure di secondo grado associata ad uno scadente compenso glicemico (HbA1c > 7.5%) nonostante l’ottimizzazione della terapia convenzionale, un progressivo incremento ponderale o quando sono presenti altre comorbidità quali l’ipertensione arteriosa, la dislipidemia o le apnee notturne.
Diversi studi sperimentali sono in corso per valutare l’opportunità di ampliare le indicazioni di tale terapia anche a pazienti con minore grado di obesità.

Meccanismi di risoluzione del diabete tipo 2 dopo chirurgia bariatrica

I meccanismi responsabili della remissione del diabete dopo chirurgia bariatrica sono oggetto di un’intensa attività di ricerca. E’ noto che la glicemia è la risultante di un perfetto equilibrio tra la sensibilità insulinica a livello dei tessuti periferici e la secrezione insulinica, intesa come quantità e timing dell’attività β-cellulare. E’ verosimile, quindi, che la chirurgia bariatrica possa influenzare uno o entrambi gli eventi fisiopatologici.
In una recente revisione sistematica della letteratura che ha esaminato un totale di 450 pazienti per un periodo di osservazione di circa 25 anni, è stato evidenziato che le procedure bariatriche sono capaci di determinare un notevole aumento dell’insulino-sensibilità (incremento dell’indice HOMA di circa il 50%), apprezzabile già poche settimane dopo l’intervento, quando la riduzione del peso corporeo è ancora modesta (circa 10%).Per quanto riguarda la secrezione insulinica, dopo chirurgia bariatrica si osservano due fenomeni apparentemente opposti . Da un lato, si ha una riduzione del “set-point” della capacità secretoria della β-cellula, che si traduce in una riduzione del tasso di secrezione e dell’insulinemia a digiuno così come dell’output totale di insulina in risposta ad uno stimolo per effetto di un miglioramento della sensibilità insulinica. Dall’altro lato, si osserva un aumento del comportamento dinamico della β-cellula, che si traduce in un aumento degli indici secretori quali l’HOMA-β, la risposta insulinica acuta (AIR) e l’indice insulinogenico, ad indicare un recupero della responsività della β-cellula al glucosio. Un altro meccanismo alla base del miglioramento sia della secrezione insulinica che della sensibilità insulinica è la riduzione delle gluco- e lipotossicità che consegue al rapido miglioramento del quadro metabolico. Numerosi studi hanno rilevato come la remissione del diabete tipo 2 dopo interventi di chirurgia bariatrica, soprattutto malassorbitiva o mista, sia un evento estremamente precoce che si realizza ancor prima che si determini un significativo calo ponderale. E’ verosimile, dunque, che il rapido miglioramento dell’insulino-sensibilità e/o della secrezione insulinica e lo stato euglicemico che consegue all’intervento bariatrico non siano del tutto spiegati dal calo ponderale ma siano frutto, piuttosto, di altri meccanismi “intervento-specifici” ed indipendenti dal decremento ponderale. Uno dei meccanismi ipotizzati risiederebbe nel riarrangiamento della normale anatomia dell’intestino che comporta un transito accelerato dei nutrienti, e l’esposizione dell’intestino distale a materiale alimentare parzialmente indigerito con conseguente ripristino di una più fisiologica risposta incretinica che nel diabete tipo 2 e nell’obesità risulta fortemente ridotta. Più recentemente molti altri meccanismi sono stati chiamati in causa: la riduzione del tessuto adiposo proinfiammatorio; modifiche nell’attività delle afferenze vagali digestive; la down-regulation di fattori anti-incretinci non ancora identificati dovuta all’esclusione dell’intestino prossimale dal transito di nutrienti; la riduzione della secrezione di ghrelina ; la riduzione dei livelli plasmatici a digiuno e postprandiali di glucagone . Inoltre è sempre più evidente come l’intestino, in particolare il tratto duodeno-digiunale, sia molto più che un organo deputato alla digestione e all’assorbimento ma prenda parte in maniera preponderante alla regolazione dell’equilibrio metabolico.
Rajas et al. hanno dimostrato la presenza di Glucosio-6-fosfatasi e fosfoenolpiruvato carbossikinasi, enzimi chiave della gluconeogenesi epatica, anche nel piccolo intestino dell’uomo, soprattutto nel duodeno. Più recentemente è stata documentata un’aumentata gluconeogenesi intestinale in topi sottoposti ad enterogastroanastomosi, una tecnica bariatrica più facilmente realizzabile in modelli animali ma molto simile ad un mini-bypass gastrico. Si potrebbe postulare che anche nell’uomo il bypass del “foregut “induca un’aumentata gluconeogenesi intestinale e che questo meccanismo possa ridurre l’intake di nutrienti e la produzione epatica di glucosio, aumentare la sensibilità insulinica e migliorare così l’omeostasi glicemica. Sempre in modelli animali è stata dimostrata dopo BPG una soppressione dell’ assorbimento intestinale di glucosio con una riduzione dell’uptake di glucosio del 63% unitamente ad una down-regulation del co-trasportatore Na+/glucosio che risulta responsabile della maggior parte dell’uptake di glucosio ed iper-espresso in pazienti affetti da diabete tipo 2 . Infine, dopo bypass del foregut, per effetto delle modifiche dell’acidità gastrica e di un accorciamento dell’intestino tenue, si verificano sostanziali cambiamenti del microbiota intestinale che conducono ad un aumento delle specie dei Gammaproteobatteri anaerobi, in particolare di Enterobatteri generalmente più rappresentati nel grosso intestino, con una riduzione nella quota di metanogeni . Questo può associarsi ad una maggiore produzione di acidi grassi a corta catena (SCFAs) che sono noti ridurre la gluconeogenesi epatica e, in modelli animali, stimolare la secrezione degli enterormoni . Infine, recentemente Furet et al hanno documentato che accanto agli adattamenti del microbiota intestinale indotti dalla condizione starvation-like determinata dalla chirurgia bariatrica, si verificano, indipendentemente dall’intake calorico, una serie di ulteriori variazioni della flora batterica intestinale direttamente correlate alla riduzione dello stato infiammatorio e della resistenza insulinica .In figura 1è schematizzata la possibile ipotesi che lega i diversi meccanismi implicati nel miglioramento dell’omeostasi glicemica dopo bypass del foregut.

In conclusione, sebbene la precoce remissione del diabete tipo 2 dopo interventi di chirurgia bariatrica sia ormai ben documentata, i meccanismi alla base di tale fenomeno non sono stati completamente elucidati. Inoltre, mentre la remissione del diabete conseguente agli interventi malassorbitivi o restrittivi-malassorbitivi (DBP e BPG) è stata ampiamente esplorata, pochi dati esistono riguardo alle tecniche restrittive di più recente ideazione come la sleeve gastrectomy. L’ipotesi che entrino in gioco meccanismi specifici strettamente correlati alla tecnica chirurgica utilizzata impone non solo un attento studio degli effetti delle singole procedure ma anche il raffronto tra esse.

Endocrinologia

Dr. Gennaro Saldalamacchia,
Specialista in diabetologia e malattie del ricambio, Specialista in patologia clinica, Specialista in medicina interna,

U.O.C. di Diabetologia, responsabile del Centro per la prevenzione e cura del Piede Diabetico – Dipartimento di Medicina Clinica e Chirurgia AOU Policlinico “Federico II“ – Universita’ di Napoli

Referente regionale della Regione Campania del Gruppo di Studio Nazionale Podopatia Diabetica delle società SID-AMD

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Introduzione

Il piede diabetico è una sindrome nella quale neuropatia, ischemia e infezione conducono ad alterazioni anatomo-funzionali tali da condurre a possibile amputazione. 
La cura del piede dipende in maniera cruciale dallo stretto legame fra il paziente, la sua famiglia, il medico di base, il diabetologo, il chirurgo, l’ortopedico, l’infermiere, il podologo e le strutture sociali di supporto.
La gestione cioè deve essere multidisciplinare.
C’è una significativa evidenza sul fatto che la creazione di un gruppo multidisciplinare di cura del piede, comporta una riduzione dei tassi di amputazione. A un modello organizzativo si chiede di consentire l’identificazione adeguata dei soggetti da trattare, di curarli nel modo migliore conosciuto e di controllare i costi di gestione di malattia, da ciò ne deriva che l’organizzazione del lavoro è una pre-condizione indispensabile all’erogazione appropriata di un’adeguata assistenza e, dal punto di vista dei risultati di salute, l’organizzazione razionale delle competenze integrate può permettere di esaltare il valore dei singoli interventi terapeutici.
L’Organizzazione Mondiale della Sanità e l’International Diabetes Federation, si sono posti come obiettivo di arrivare a ridurre il tasso delle amputazioni del 50%. La strategia d’intervento comprende la prevenzione, l’educazione del paziente, il trattamento multidisciplinare delle ulcere del piede e uno stretto controllo metabolico, che può ridurre il tasso di amputazione dal 50% all’85%. Le amputazioni degli arti inferiori sono quasi sempre precedute da un’ulcera (85%), la cui prevalenza è pari a 0,6-0,8%. E’ stato stimato che la probabilità di un diabetico di incorrere in una lesione al piede nell’arco della propria vita sia pari al 15%. Le evidenze scientifiche hanno dimostrato che lo screening per il piede diabetico è in grado di ridurre il rischio di amputazioni maggiori.
Il diabete rappresenta la prima causa di amputazione non traumatica nel mondo occidentale. Si calcola che circa il 25% dei soggetti con diabete nel corso della propria vita avrà problemi a carico dei piedi, e un terzo di questi pazienti andrà incontro ad amputazione. Le complicanze del diabete agli arti inferiori, rappresentano attualmente la causa più frequente di amputazione degli arti inferiori, nonché il problema clinicamente più complesso nell’ambito della diabetologia. Il 15% dei pazienti con diabete durante la propria vita avrà esperienza di un’ulcera del piede. Le ulcere del piede sono i principali fattori predittivi di una futura amputazione degli arti inferiori. La percentuale di pazienti che presentano una patologia del piede, al momento della diagnosi, è di circa il 18.4% e risulta quasi raddoppiata a distanza di 10 anni https://edlekarna.com/koupit-genericka-viagra/. Il 12-15% di diabetici sviluppa lesioni ulcerative degli arti inferiori, il 40% ha una genesi ischemica pura, il 35% neuroischemica, il 13% neuropatica , mentre il 9% è dovuta a infezione locale. Circa il 50% delle amputazioni interessano pazienti diabetici. La prevalenza di ulcere del piede varia tra il 4 e il 10% della popolazione diabetica. Nei pazienti diabetici di tipo 1 la prevalenza è compresa tra l’1,7 e il 3,3 %. Nei pazienti diabetici di tipo 2 la prevalenza è tra il 5 e il 10%. L’ 85 % delle amputazioni delle estremità inferiori associate al diabete sono precedute da ulcere del piede. Infatti, il 14-24% circa delle persone con un’ulcera necessita di un’amputazione. Il 40-60% di tutte le amputazioni non traumatiche degli arti inferiori sono eseguite su pazienti affetti da diabete. L’American Diabetes Association ha calcolato che il 5-15% circa dei diabetici andrà incontro nella sua vita ad amputazione, con un incidenza annua del 6 per mille,una frequenza 15 volte superiore a quella della popolazione generale. La rilevanza di questo problema è stata codificata dall’ADA che ha inserito la valutazione del piede nello standard curativo del diabetico come elemento di speciale attenzione.
Il piede diabetico è un problema economico di rilevanti proporzioni, specie nel caso in cui un’amputazione comporti prolungati periodi di ospedalizzazione e di riabilitazione, nonché maggiore necessità di assistenza a domicilio e di servizi sociali.
Studi di numerose strutture sanitarie di grandi dimensioni hanno rivelato che i pazienti affetti da diabete rappresentano il 3-4% della popolazione e fanno uso del 12–15% delle risorse di assistenza sanitaria.
Le complicanze che interessano il piede sono, senza dubbio, quelle che fanno pagare il tributo maggiore; È noto che i pazienti diabetici hanno un rischio aumentato di cardiopatia ischemica, cecità, insufficienza renale, amputazioni degli arti inferiori.
Uno studio effettuato su 110.637 diabetici di tipo 2 evidenzia come dopo 10 anni di malattia l’incidenza delle complicanze si raddoppi.

Screening dei fattori di rischio

I pazienti con diabete mellito devono essere sottoposti a un esame completo del piede almeno una volta all’anno e con maggiore frequenza quelli a elevato rischio di ulcerazione. Nei pazienti a elevato rischio l’ispezione dei piedi deve essere effettuata a ogni visita. Al momento dello screening devono essere individuati i fattori di rischio per il piede diabetico. Il controllo successivo può essere programmato in base al rischio o alla presenza di lesioni.

Particolare attenzione ai pazienti con:
– diabete di lunga durata
– complicanze di natura neuropatica e/o vascolare
– sesso maschile
– scompenso glicemico
– età avanzata, visus ridotto, ridotta mobilità articolare, scarsa igiene personale.
– precedenti amputazioni e/o storia di ulcere ai piedi
– uso di scarpe inappropriate

Il più importante fattore di rischio per lo sviluppo dell’ulcera del piede è la presenza di neuropatia sensitivo-motoria periferica la quale, riducendo la sensibilità, predispone a ripetuti traumi meccanici del piede.
All’esame obiettivo del piede si valutano anche eventuali deformità la conformazione della pianta (piede cavo, piede piatto), delle dita (piede egizio, quadro, greco), della posizione del piede (piede talo, piede equino, varo, valgo), ed eventuali atteggiamenti delle dita (alluce valgo, dita ad artiglio, dita a martello).
Numerosi studi hanno dimostrato l’importanza dell’appoggio plantare e della biomeccanica nella genesi dell’ulcera . Le deformità al piede si determinano per una alterazione della struttura e della funzione di tessuti del piede essenziali per il movimento e la postura (ossa, tendini, fasce e muscoli) dovuta principalmente alla neuropatia periferica, alla glicosilazione non enzimatica delle proteine, alla comparsa di neuroartropatia di Charcot, a pregresse amputazioni e all’età. Queste deformità portano a un alterato appoggio plantare con zone di ipercarico e zone sottoposte a sfregamenti ripetuti. Sono segni clinici specifici di alterato carico e sollecitazione della pelle le ipercheratosi che nei diabetici tendono a essere particolarmente spesse e perdono il significato protettivo che hanno nei non diabetici e si comportano quindi come un corpo estraneo.
Al di sotto di tali zone di ipercheratosi si sviluppano spesso delle cavità che vengono mascherate dalle callosità e tendono a svilupparsi verso l’interno generando delle ulcere che procedono asintomatiche, a causa della neuropatia sensitiva, finché non si infettano o non si aprono all’esterno con perdita di liquidi siero/ematici. Vi sono chiare evidenze che la riduzione della pressione plantare è un presidio fondamentale per la prevenzione dell’ulcera e il trattamento delle ipercheratosi.
Diverse misure si sono dimostrate efficaci nel ridurre la formazione delle callosità, in particolare l’utilizzo di plantari di scarico e scarpe adatte e la rimozione frequente dell’ipercheratosi. In Italia è prevista la prescrizione gratuita di un paio di scarpe protettive ogni 12 mesi e di un plantare su misura ogni 6 mesi per tutti gli individui con una invalidità civile riconosciuta di almeno il 34%. La chirurgia correttiva delle deformità e la stabilizzazione articolare si è dimostrata utile nel fermare il processo evolutivo della malattia permettendo una corretta ortesizzazione del piede con riduzione delle recidive ulcerative e delle amputazioni maggiori. Le deformità del piede, che spesso si accompagnano a una grave instabilità articolare, sono quindi un importante fattore di rischio per la formazione di ulcere che possono portare a processi infettivi dei tessuti profondi con elevato rischio di amputazione maggiore specie se a esse si associa la vasculopatia periferica. Una pregressa amputazione conferisce un altissimo rischio di mortalità (68% in 5 anni) e aumenta di 3 volte il rischio di una nuova ulcerazione.
L’esame del piede deve includere la valutazione anamnestica di pregresse ulcere e amputazioni, l’ispezione, la palpazione dei polsi, la valutazione della alterazione delle capacità di protezione e difesa: percezione della pressione (con il monofilamento di Semmes-Weinstein da 10 g) e della vibrazione (con diapason 128 Hz o con il biotesiometro). Lo screening per l’arteriopatia periferica dovrebbe prevedere la valutazione della presenza di claudicatio, la rilevazione dei polsi tibiali e la misurazione dell’indice caviglia/braccio (ABI).
In seguito all’anamnesi e all’esame obiettivo del piede, ciascun paziente può essere inserito in una determinata categoria di rischio, che dovrebbe determinare la conseguente terapia (Tab.1).

L’educazione terapeutica

L’educazione del paziente e la formazione del personale sanitario è parte integrante della strategia preventiva del piede diabetico.
Quest’ultima dovrebbe promuovere nel paziente comportamenti auto-protettivi e fornirgli gli strumenti per poter prevenire ed eventualmente trattare efficacemente le condizioni di rischio per lo sviluppo e l’evoluzione della patologia del piede.
Le competenze di educazione sanitaria prevedono conoscenza, competenza, capacità comunicativa e di adattamento alle risorse.
L’infermiere ha un ruolo fondamentale nella complicanza del piede, sia nella prevenzione primaria che in quella secondaria dei soggetti a rischio di ulcerazione e/o di amputazione. Nel programma di educazione non bisogna soltanto fornire informazioni, ma anche stimolare e motivare i pazienti ad un controllo continuo dei loro piedi. Gli interventi educativi possono essere esercitati durante la pratica medica quotidiana, mentre il paziente controlla la sua glicemia, oppure in attesa dell’arrivo del diabetologo.
E’ questo un momento di estrema importanza, in cui il rapporto tra paziente e infermiere si intensifica sempre di più, in cui il paziente si confida liberamente. L’infermiere deve saper riconoscere questi aspetti psicologici, capire che il diabetico necessita di un ambiente quasi familiare nel quale poter discutere i possibili problemi, i dubbi, gli interrogativi che quotidianamente gli si presentano. Deve inoltre saper sfruttare il tempo per informare ed educare il paziente, rendendolo consapevole dei rischi cui potrebbe andare incontro.
Il rapporto di fiducia che si instaura tra paziente e infermiere, che può richiedere molto tempo, rappresenta il deterrente che spinge il primo a cambiare modalità di comportamento.
Bisogna ricordare che per il paziente non ben informato, può passare del tutto inosservata una lesione al piede, che potrebbe essere invece l’inizio di un’ulcera. Spesso accade che il soggetto interessato, che ha deformità del piede, porta scarpe troppo strette che, per la presenza di una neuropatia non fanno sentire dolore.
Bisogna ricordare che per il paziente non ben informato, può passare del tutto inosservata una lesione al piede, che potrebbe essere invece l’inizio di un’ulcera.
Il paziente può essere educato a una corretta cura del piede insegnandogli a prevenire i danni del piede privo di sensibilità e a individuare le lesioni tempestivamente. Ecco ad esempio i consigli a cui deve essere istruito il paziente:
– controllare spesso i piedi, in modo da evidenziare subito piccole ferite o arrossamenti sospetti che necessitano di ulteriori attenzioni
– lavare i piedi ogni giorno in acqua tiepida e asciugarli bene, soprattutto tra le dita
– mantenere sempre la pelle morbida e liscia con l’uso, se necessario, di creme idratanti
– evitare l’uso di forbici per la cura del piede e preferire l’uso di una limetta per le unghie
– non usare fonti di calore dirette sui piedi
– non camminare scalzi
– usare scarpe comode a pianta larga, chiuse, possibilmente in pelle (non usare zoccoli e sandali)
– usare sempre le calze, possibilmente di cotone di lana, facendo attenzione alle cuciture interne (se ci sono è meglio indossarle
a rovescio)
– evitare l’uso di medicazioni ingombranti o di cerotti irritanti per la pelle
– evitare pediluvi, disinfettanti, tintura di iodio e alcol perché disidratano la pelle
– non tagliare né bucare bolle o vescicole
– evitare di fumare
– praticare sport, programmato e regolare; l’esercizio fa bene ai piedi e migliora la circolazione
– raccontare al medico se compare una sensazione di
– formicolio o se si nota dolore ai polpacci durante il movimento
– in caso di ferita,lavarla con un sapone disinfettante, applicarvi un po’ di mercurocromo, coprire con una garza sterile e un cerotto di carta; infine mostrarla al medico il prima possibile
Istruire il paziente a individuare i segni di pericolo a carico del piede come gonfiore, modifica del colore delle unghie, di un dito o di una zona del piede, dolore o pulsatilità, presenza di cute spessa e dura o callosa, presenza di soluzione di continuo della cute, quali screpolature vesciche o ferite, presenza di formicolio, variazione di sensibilità tra un piede e l’altro; comparsa di dolore al polpaccio durante la deambulazione.
La prevenzione del piede diabetico, verte essenzialmente oltre che sull’educazione di cui già abbiamo parlato, sullo screening dei fattori di rischio e sulla correzione delle condizioni ad alto rischio.

Piedi a rischio

Piede diabetico neuropatico

Neuropatia

La neuropatia periferica e vegetativa sono le più frequenti complicanze associate al piede diabetico, poiché non solo danno luogo a una riduzione della sensibilità ma predispongono anche a ripetuti traumi al piede, frequente causa delle lesioni cutanee.
La neuropatia interessa circa il 20-40% dei diabetici e tale prevalenza aumenta con la durata della malattia e in presenza di uno scarso compenso metabolico. Nello studio UKPDS, il 12,3% dei diabetici era già affetto alla diagnosi da tale complicanza, che interessava un terzo dei pazienti dopo 12 anni di follow-up . Le alterazioni della cute (secchezza ed edema) dovute alla neuropatia vegetativa e la riduzione della sensibilità favoriscono l’ulcerazione. Inoltre, la neuropatia determina modificazioni dell’appoggio plantare, con formazione di ipercheratosi. Con cadenza almeno annuale tutti i diabetici adulti dovrebbero essere sottoposti a un esame completo del piede per identificare una condizione di rischio: notizie anamnestiche di precedenti ulcere, sintomi di neuro o arteriopatia, diminuzione del visus, uso di tabacco e un esame obiettivo condotto in luogo ben illuminato per valutare l’integrità della cute, la presenza di deformità. L’esame neurologico raccomandato è finalizzato alla identificazione della perdita della sensibilità protettiva (LOPS – Loss Of Protective Sensation).
La riduzione della percezione della pressione tattile con monofilamento di 10 g e della sensibilità vibratoria sono i test più sensibili e specifici di rischio di ulcere podaliche .
La forma di neuropatia più frequente e di maggior interesse è la polineuropatia distale simmetrica, definita come un danno a carico del sistema nervoso periferico, somatico o vegetativo, attribuibile unicamente al diabete. Questa complicanza è alla base del piede neuropatico e determina la compromissione di tutte e tre le componenti: sensitiva, motoria e vegetativa. La neuropatia sensitiva è caratterizzata da una progressiva evoluzione con l’interessamento di tutte le modalità di senso. Ad un’iniziale e graduale riduzione della sensibilità vibratoria, segue la perdita della sensibilità dolorifica fino a completa anestesia del piede. L’insensibiltà dei piedi agli stimoli dolorosi li rende estremamente vulnerabili nei confronti di agenti esterni, come ad esempio temperature particolarmente elevate, corpi estranei presenti dentro la scarpa, scarpe eccessivamente consumate o inadeguate per dimensione o forma.
Anche la neuropatia motoria riveste un ruolo significativo nella genesi del piede neuropatico, in quanto è la diretta responsabile delle alterazioni morfo-strutturali e funzionali del piede. Tale patologia colpisce principalmente i muscoli intrinseci del piede e la sua manifestazione clinica si caratterizza con la perdita del tono e la progressiva atrofia di questi muscoli. Si assiste, pertanto, ad un iperestensione delle falangi con configurazione di dita ad artiglio o a martello, alluce valgo, teste metatarsali prominenti e piede cavo.
Queste deformazioni comportano un’alterazione del pattern del passo e lo sviluppo di aree di abnorme carico pressorio con comparsa di ipercheratosi quale meccanismo di difesa, ne consegue la formazione del callo. Il callo costituisce un corpo estraneo, traumatizzando i tessuti cutanei e sottocutanei, contribuisce ad aumentare ulteriormente la pressione locale a carico della cute. La diretta conseguenza del trauma è la formazione di raccolta a contenuto sieroso o siero-ematico che si estende progressivamente in profondità per poi aprirsi all’esterno determinando l’ulcera.
La neuropatia distale comprende anche la neuropatia autonomica che riveste un ruolo importante nella patogenesi del piede diabetico. Questa si manifesta con ridotte o assenti secrezioni sudoripare, che provocano pelle secca e screpolature. Infatti, il sistema nervoso vegetativo influenza la vascolarizzazione cutanea e quindi, indirettamente il trofismo della cute. La riduzione della sudorazione legata alla neuropatia vegetativa, favorisce la fissurazione della cute e l’accrescimento di batteri e miceti. Le ulcere sono spesso conseguenza di fattori estrinseci al piede privo di sensibilità, come per esempio un trauma esterno, che si manifestano insieme a fattori intrinseci, come un aumento del carico sul piede.
L’ulcera neuropatica è classicamente localizzata sotto le teste metatarsali, ma può anche presentarsi a livello delle dita. È tipicamente circondata da un orletto calloso, non provoca generalmente dolore e si approfonda in maniera variabile nei tessuti sottostanti la cute. Assai spesso l’ulcera neuropatica è preceduta da altre alterazioni rilevabili all’esame clinico del piede che suggeriscono la presenza di una neuropatia periferica; esse sono: l’atrofia dei piccoli muscoli del piede, polsi periferici scoccanti con turgore delle vene dorsali del piede, cute calda ma nel contempo secca, ispessimenti ungueali e onicomicosi.
Bisogna tener presente che la stessa ulcerazione del piede può essere l’unico elemento visibile di una neuropatia, in totale assenza di ogni altro sintomo pregresso di neuropatia.

Piede diabetico ischemico

Tradizionalmente la neuropatia periferica è stata considerata responsabile del piede diabetico, in realtà i dati epidemiologici dimostrano una elevata prevalenza della vascolopatia periferica nei pazienti diabetici e in particolare associata o no a neuropatia periferica essa è presente nel 50% dei casi di lesioni agli arti inferiori.
La vasculopatia periferica predispone alla comparsa dell’ulcera e si associa a un’incidenza 2-4 volte più elevata di amputazioni. La visita del piede deve quindi includere anche lo screening per la vasculopatia periferica basato sull’anamnesi e sull’esame clinico dei polsi del piede. I pazienti con neuropatia possono presentare vasculopatia agli arti inferiori asintomatica, dato che la claudicatio nel diabetico è spesso inesistente o mascherata dalle parestesie e dolori neuropatici, rendendo quindi necessario il ricorso ad approfondimenti diagnostici. Tra questi, il più utilizzato è l’indice pressorio tra caviglia e braccio (ABI) che, tuttavia, può risultare falsamente aumentato nei diabetici a causa dell’indurimento delle arterie, secondario alla calcificazione della media. In presenza di un ABI alterato, è indicato un approfondimento, con altre tecniche non invasive, come l’ecocolordoppler degli arti inferiori, l’ossimetria transcutanea e la pressione sistolica all’alluce (o l’indice alluce/braccio: TBI): esse sono più specifiche e possono meglio definire l’entità della vasculopatia. L’ischemia critica dell’arto inferiore (CLI, Critical Limb Ischemia) è una condizione tipica di pazienti con dolore a riposo cronico o pazienti con lesioni ischemiche della cute, ulcere o gangrena. Il termine CLI deve essere usato solo in relazione a pazienti con patologia ischemica cronica, definita dalla presenza di sintomi da più di 2 settimane. La diagnosi di CLI deve essere confermata dalla pressione alla caviglia (inferiore a 50 mmHg), o dalla pressione sistolica all’alluce (inferiore a 30 mmHg) o dall’ossimetria transcutanea (valore limite L’arteriografia, esame invasivo, non va mai considerato come tecnica diagnostica di per se, ma rappresenta la prima fase dell’approccio terapeutico; essa potrà essere proposta a scopo diagnostico esclusivamente nei casi in cui le altre metodiche abbiano fallito nella definizione della topografia della malattia arteriosa steno-ostruttiva. L’angioplastica periferica per l’elevata applicabilità, la minore invasività, la bassa incidenza di complicazioni e la ripetibilità si è dimostrata una tecnica di prima scelta nel trattamento dell’arteriopatia diabetica. A conferma di questo dato, il trial BASIL, che ha coinvolto 452 pazienti con severa ischemia agli arti inferiori (42% dei quali affetti da diabete), ha dimostrato come sia l’intervento di bypass sia l’angioplastica ottengano la stessa sopravvivenza libera da amputazione in un follow-up di 5,5 anni. Inoltre, con le attuali tecniche percutanee anche la ricanalizzazione distale delle arterie tibiali e del piede, spesso indispensabile nella AOP del paziente diabetico, risulta attuabile ed efficace nel favorire la guarigione delle ulcere e la prevenzione delle amputazioni.
Il piede ischemico è determinato dal quadro di vasculopatia periferica, che si manifesta con la comparsa di ulcere ischemiche e/o gangrena. All’esame obiettivo il piede ischemico è caratterizzato da cute fredda, secca, lucida e atrofica con assenza di peli e lamina ungueale distrofica. È presente un’iposfigmia dei polsi tibiale posteriore e/o pedidio, mentre possono essere presenti quelli popliteo e femorale. La semeiotica permette di riscontrare altri segni come il colorito rosso cianotico quando il piede viene posto in posizione declive e un tipico pallore del piede quando viene sollevato. Le caratteristiche cliniche dell’arteriopatia occlusiva periferica, dei pazienti diabetici, si differenzia rispetto a quelli non diabetici. Infatti, nei diabetici è più frequente, più precoce, più rapidamente progressiva, non risparmia le donne anche in età fertile; è prevalentemente distale e bilaterale, le pareti arteriose sono frequentemente calcifiche e le occlusioni prevalgono rispetto alle stenosi. Dal punto di vista diagnostico si utilizza, ancora oggi, la classificazione di Lèriche-Fontaine, basata essenzialmente sulla presenza o meno del dolore e/o di lesione. Essa si suddivide in 4 stadi: il primo stadio è asintomatico mentre nel secondo compare il sintomo dolore (claudicatio) durante la deambulazione. Il terzo stadio è quello in cui si manifesta il dolore anche durante lo stato di riposo e, infine, il quarto stadio prevede la comparsa di lesioni trofiche. Benché questa classificazione sia molto diffusa, la sua applicazione nella popolazione diabetica è di difficile utilizzo, in quanto nei pazienti spesso coesiste la presenza di neuropatia diabetica, che a causa del deficit sensitivo, può rendere difficile la corretta diagnosi di claudicatio. Infatti in molti pazienti diabetici la diagnosi di arteriopatia viene posta al momento in cui si manifestano alterazioni trofiche delle dita dovute all’ipossia dei tessuti, quindi con estremo ritardo rispetto alla sua insorgenza. La correzione dell’ischemia distrettuale a livello degli arti inferiori, sia in condizioni croniche che in condizioni critiche, rappresenta un cardine fondamentale per la terapia del piede diabetico ischemico, e nello stesso tempo, costituisce una pre-condizione indispensabile per la ripresa dei processi di riparazione tessutale.

Terapia

Secondo gli standard di cura SID-AMD 2016, I diabetici con ulcere in atto o pregresse devono essere trattati da un team multidisciplinare, con esperienza nella gestione delle ulcere al piede, per prevenire la ricomparsa delle ulcere e le amputazioni.
L’organizzazione dell’assistenza ai pazienti con una lesione del piede dovrebbe essere strutturata su tre livelli:
1° livello (screening e diagnosi); 2° livello (medicazioni, piccola chirurgia, scarico delle lesioni neuropatiche plantari); 3° livello (ricovero per infezioni gravi o ischemia critica, procedure di rivascolarizzazione distali, chirurgiche ed endoluminali, interventi di chirurgia ortopedica, sia di urgenza sia di elezione). Un’ulcerazione del piede è presente nell’85% dei casi di amputazione e la pregressa amputazione predispone a una ulteriore ulcerazione e amputazione. Nel caso di ulcere neuropatiche plantari, in assenza di ischemia, è dimostrato che il trattamento con un apparecchio deambulatorio di scarico in gesso o fibra di vetro è più efficace di tutte le altre modalità di scarico delle lesioni (calzature a suola rigida, scarpa di Barouk, tutori rimovibili come l’Aircast).
La guarigione dell’ulcera è favorita dalla presenza di un ambiente umido. L’approccio corretto prevede una gestione globale e coordinata della lesione cutanea (Wound Bed Preparation: sbrigliamento, gestione dell’essudato e dell’infezione, stimolazione della granulazione e della riepitelizzazione) finalizzata a rimuovere le barriere locali alla guarigione. Una migliore comprensione dei meccanismi patogenetici che stanno alla base del rallentamento della guarigione e della cronicizzazione delle ferite nei pazienti diabetici permetterà di mettere a punto delle medicazioni avanzate in grado di migliorare i livelli di cura. Tra le misure terapeutiche va annoverata l’ossigeno terapia iperbarica sistemica nel trattamento delle ulcere ischemiche. Una metanalisi della Cochrane del 2012 su tale terapia conclude “in pazienti con ulcere diabetiche al piede la terapia iperbarica migliora la guarigione delle ulcere nei tempi brevi ma non nei tempi lunghi; i trial hanno vari difetti nel disegno e/o nelle conclusioni e questo fa si che non siamo sicuri dei risultati”. Tra le tecniche innovative va segnalata la terapia a pressione negativa (vacuum-assisted closure), che attraverso la creazione di una pressione negativa sulla ferita, si è rivelata un trattamento sicuro ed efficace in grado di accelerare il processo di guarigione e di ridurre, rispetto alle cure standard, la frequenza di reamputazioni. E’ indicato il ricorso al ricovero ospedaliero urgente in tutti i pazienti che presentino uno dei seguenti quadri clinici: ischemia critica; infezione grave. E’ utile richiedere la consulenza di un team multidisciplinare esperto nella cura del piede appena possibile, entro le 24 ore, quando si evidenza un’ulcera o infezione a carico del piede al fine di mettere in atto le seguenti azioni:
trattamento in urgenza delle infezioni severe (flemmone, gangrena, fascite necrotizzante), appropriata gestione dell’ulcera, sbrigliamento, trattamento chirurgico dell’osteomielite, medicazione, avvio della terapia antibiotica sistemica (spesso di lunga durata) per le celluliti o le infezioni ossee, scarico delle lesioni, studio e trattamento dell’insufficienza arteriosa, studio radiologico (tradizionale e RMN), eventuale biopsia ossea in caso di sospetta osteomielite e ottimizzazione del compenso glicemico.
Vi è indicazione alla rivascolarizzazione in un paziente diabetico con PAD nei seguenti casi:
– presenza di claudicatio invalidante e/o dolore a riposo
– riscontro di lesione trofica in presenza di una TcPO2 30 mmHg), è indicato l’uso di un apparecchio deambulatorio di scarico, in gesso o fibra di vetro, a contatto totale (TCC).
Nella fase acuta del piede di Charcot, in attesa della sua risoluzione e al fine di evitare le deformità, è indicato l’impiego di un tutore rigido associato allo scarico assoluto del piede per un periodo variabile da 3 a 6 mesi. Non ricorrere all’amputazione maggiore sino a che non sia stata effettuata una dettagliata valutazione vascolare e sia presente una o più delle seguenti condizioni: un dolore ischemico a riposo che non possa essere gestito con analgesici o ricorrendo alla rivascolarizzazione un’infezione che metta in pericolo di vita e che non possa essere trattata in altro modo un’ulcera che non tenda a guarire, nonostante corretti interventi terapeutici, e che sia accompagnata da un disagio più grave di quello conseguente a un’amputazione. La diagnosi di infezione può essere posta in presenza di almeno 2 classici sintomi o segni di infiammazione (rossore, gonfiore, dolore, indurimento/edema o calore) oppure di secrezione purulenta. Si raccomanda di prescrivere una terapia antibiotica per tutte le ulcere infette ma bisogna tener presente che questo spesso non è sufficiente se non è accompagnato da un appropriato trattamento dell’ulcera. Si raccomanda di non trattare con antibiotici le ulcere non infette, per evitare le resistenze. La pressione negativa è indicata come terapia nel trattamento delle ulcere diabetiche non ischemiche. Gli innesti autologhi di tessuto o colture cellulari riducono i tempi di guarigione delle ulcere neuropatiche, specie se localizzate in sede dorsale. Nei pazienti con pregressa ulcera è indicata la prescrizione di ortesi (calzature idonee e plantari su misura) per la prevenzione delle recidive. E’ tuttavia necessario considerare la possibile attenuazione dei segni dell’infezione nei soggetti diabetici. Andrebbero sempre ospedalizzati tutti i pazienti con una infezione severa e tutti i pazienti che pur avendo una infezione moderata presentano fattori complicanti (arteriopatia severa agli arti inferiori o scarse possibilità di assistenza domiciliare) o sono incapaci di seguire a domicilio le indicazioni terapeutiche per motivi psicologici o per condizione sociale. La diagnosi può essere posta clinicamente, mentre l’esame microbiologico è utile per impostare una terapia antibiotica mirata.

Osteomielite

Un’osteomielite può essere presente nel 20% delle ulcere con infezione lieve o moderata e nel 50-60% di quelle con infezione severa. Ogni ulcera infetta con un test PTB (Probe To Bone) positivo o nella quale vi sia osso esposto è molto probabile che sia complicata da una ostemielite. E’ sempre consigliabile effettuare una radiografia del piede quando si sospetta un interessamento osseo in quanto, pur avendo una bassa sensibilità e specificità per confermare o escludere una osteomielite, è utile per seguirne l’evoluzione nel tempo. Recenti metanalisi dimostrano che la risonanza magnetica è l’indagine con la maggiore accuratezza per evidenziare una osteomielite nel piede diabetico. La conferma definitiva di una osteomielite si ha solo con un esame colturale dell’osso interessato. Anche l’utilizzo di innesti e di colture cellulari può aumentare la percentuale di guarigione e ridurre i tempi di riparazione soprattutto delle ulcere dorsali.

Endocrinologia

foto zamparellaDott.ssa Maria Zamparella – Medico di Medicina Generale specialista in Gastroenterologia, Coordinatore Distretto ASL 8 (UDMG). Componente CTS per la formazione ASL BA ed Esecutivo FIMMG. Coordinatore Scientifico per il corso di formazione specifica e la ricerca in Medicina Generale (OMCeO-Bari), Consigliere Società Scientifiche Gastroenterologiche

Dott.ssa Maria Rosaria Bellotta . Medico Specialista in Medicina del Lavoro, Diplomata in Medicina Generale

Il sistema delle incretine ha richiamato l’attenzione del “mondo” scientifico – come target di nuove terapie antidiabetiche – nello scorso decennio, anche se le prime idee al riguardo si erano già affacciate circa cinquant’anni or sono, in seguito all’osservazione che la somministrazione orale di glucosio portava alla secrezione di quantità di insulina maggiori di quelle ottenute tramite somministrazione endovenosa [1]. Oggi è noto che gli ormoni incretinici, liberati dall’intestino durante i pasti, si legano a recettori delle beta-cellule pancreatiche stimolando la secrezione di insulina in risposta all’assorbimento di glucosio [2]. Si ritiene che, nel soggetto sano, le incretine siano responsabili del 50-70% della risposta insulinica all’assunzione orale di glucosio, mentre nei pazienti con DMT2 essa risulta inferiore al normale. Le incretine influenzano numerosi meccanismi patofisiologici normalmente non interessati dalle terapie antidiabetiche tradizionali, compresi disfunzione delle beta-cellule e alterazione della secrezione di glucagone da parte delle alfa-cellule. I peptidi endogeni, tuttavia, sono rapidamente rimossi dal circolo dall’enzima dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) e dalla filtrazione renale [3,4]. Le ricerche si sono perciò concentrate sullo sviluppo di sostanze ad azione incretinica a più lunga emivita mediante due differenti approcci:

1) sintesi di agonisti del recettore del GLP-1 resistenti alla DPP-4, i cosiddetti incretino mimetici: i due prodotti di questa categoria sono exenatide e liraglutide che, essendo dei peptidi, hanno lo svantaggio di dover essere iniettati ma il vantaggio di aumentare la concentrazione di GLP-1 oltre i livelli endogeni normali con conseguenti possibili migliori risultati terapeutici;

2) sintesi di molecole inibenti la DPP-4, gli incretino-amplificatori, che hanno il vantaggio di essere somministrabili per os ma lo svantaggio di un’azione dipendente dai livelli di GLP-1 endogeno.

Il GLP-1 si caratterizza come un ormone pluripotente, in grado di svolgere multiple azioni fisiologiche su tutto il corpo umano. Il nome “incretine” deriva dalla parola latina increscere (che significa “aumentare”) e si riferisce al notevole effetto esercitato sulla secrezione insulinica delle beta – cellule pancreatiche: le incretine (GLP-1 e GIP) sarebbero infatti responsabili del 50 %-70 % della risposta insulinica postprandiale [5]. La secrezione postprandiale del GLP-1 è in realtà bifasica: una prima fase 15-30 minuti, mediata da fattori nervosi ed endocrini, seguita successivamente da una fase più sostenuta di 30-60 minuti, indotta dal contatto dei nutrienti con la mucosa intestinale [6]. Poco dopo la sua secrezione, il GLP-1 viene rapidamente degradato dall’enzima dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), enzima ubiquitario presente in diversi tessuti dell’organismo, che si lega ai due residui N -terminali del GLP-1, inattivando l’ormone [7]. La forma solubile di DPP -4, che si trova nel plasma, è responsabile della breve emivita plasmatica del GLP-1 circolante (circa 1-1,5 minuti). Oltre a potenziare la secrezione di insulina, il GLP-1 è in grado anche di promuoverne la biosintesi dal gene pro-insulina, inoltre inibisce significativamente la funzione delle alfa-cellule pancreatiche, esercitando un effetto soppressivo glucosio-dipendente sulla secrezione di glucagone [8]. Poiché il GLP-1 stimola la secrezione di insulina e sopprime secrezione di glucagone solo in risposta ad elevati livelli glicemici è importante sottolineare che la terapia a base di GLP-1 non compromette la risposta controregolatoria del glucagone all’ipoglicemia, pertanto gli episodi ipoglicemici sono estremamente rari. Vi sono una serie di osservazioni sperimentali provenienti da recenti studi in vivo e in vitro che dimostrano come il GLP-1 sia in grado di sopprimere l’apoptosi mediata dalle citochine delle cellule beta pancreatiche, di stimolare la neogenesi e la proliferazione cellulare, ed inoltre aumentare notevolmente l’attività funzionale di tali cellule [9].

Il peptide glucagone-simile 1 svolge una serie di affetti pleiotropici nel nostro organismo: infatti, come già precedentemente menzionato, determina un aumento della secrezione di insulina, inibisce il rilascio di glucagone, rallenta lo svuotamento gastrico e sopprime l’appetito. Altre proprietà potenzialmente utili includono una rafforzata crescita e proliferazione delle cellule beta-pancreatiche, effetto osservato nei modelli animali di roditori. I recettori del GLP-1 sono comunque presente in molti altri tessuti, compreso quello tiroideo, nel pancreas esocrino, nelle meningi, nei tubuli renale e nell’osso, e la loro attivazione potrebbe determinare effetti del tutto estranei all’omeostasi del glucosio. Alti livelli di vigilanza sono pertanto giustificati. Nei primi studi preclinici condotti su roditori esposti per lungo periodo alla liraglutide si è osservata una sovraespressione genica di calcitonina, associata alla formazione di iperplasia delle cellule C della tiroide, adenomi e in alcuni casi neoplasia maligna [10]. Sebbene gli esperimenti sui roditori suggeriscano un possibile coinvolgimento del GLP-1R nel meccanismo di proliferazione neoplastica in questo tessuto [11], è altresì importante riconoscere le differenze specie – specifiche tra roditori ed esseri umani per quanto riguarda l’espressione e l’attività del GLP- 1R a livello del tessuto tiroideo, al fine di poter interpretare le osservazioni precliniche. Nei roditori, vi è una maggiore espressione e attività del GLP-1R a livello delle cellule C della tiroide rispetto agli esseri umani, e in questi ultimi il GLP-1R non sembra in grado di stimolare il rilascio di calcitonina ad un livello clinicamente rilevante [12]. Nello studio clinico LEAD, in cui sono stati arruolati 2700 in trattamento da 2 anni con liraglutide, non sono stati osservati casi di carcinoma midollare della tiroide, o altri effetti pro-cancerogeni e di promozione anomala della crescita cellulare a carico della tiroide [13]. Un altro possibile rischio associato all’uso di incretine, sollevato durante la fase di sorveglianza post-marketing sia per gli agonisti del GLP-1 che per gli inibitori della DPP-4, è legato alla possibilità di sviluppare sia una forma acuta che cronica di pancreatite [14]. Tuttavia, bisogna considerare che i pazienti con DMT2 sono maggiormente predisposti a sviluppare pancreatite rispetto alla popolazione generale indipendentemente dal tipo di trattamento antidiabetico a causa dell’obesità concomitante e dell’ipertrigliceridemia [15]. Il modello fisiopatologico proposto recentemente si basa sull’ipotesi che tali molecole sarebbero in grado, in seguito all’assunzione protratta, di determinare alterazioni subcliniche a carico della componete esocrina del pancreas, con possibile sviluppo di pancreatite cronica, che in seguito all’ostruzione dei dotti può trasformarsi in forma acuta o, in alcuni casi, provocare alterazioni displasiche del tessuto [16,17]. Al di là delle questioni legate alla sicurezza e alla tollerabilità, una considerazione a parte meritano i cosiddetti parametri farmaco-economici in merito al trattamento con incretine, e in particolare l’elevato costo di questi farmaci, fattore che può diventare proibitivo per alcuni sistemi sanitari. È importante che in futuro gli studi sul rapporto costi-efficacia siano eseguiti su larga scala, al fine di stabilire se l’elevato costo di questi agenti possa essere controbilanciato dai risparmi sui costi associati alla prevenzione o riduzione delle complicanze della patologia diabetica.

Il diabete è una malattia cronica che richiede cure mediche continuative ed educazione permanente del paziente per evitarne le complicanze acute e ridurne i rischi a lungo termine di morbilità e mortalità. Il trattamento è complesso e richiede molte “attenzioni” al di là del controllo glicemico. Ciò comporta che i soggetti diabetici costituiscono una quota significativa del carico di lavoro del personale sanitario: i costi del diabete per il budget della sanità italiana ammontano al 9% delle risorse. In generale, il costo della sanità per un cittadino italiano con diabete è in media di 2.600 EUR l’anno (più del doppio rispetto a un cittadino di pari età e sesso, ma senza diabete): il 6% della spesa riguarda i farmaci anti diabete, il 23% è legato alle terapie per le complicanze e le patologie concomitanti, mentre il 71% è relativo al ricovero ospedaliero e alle cure ambulatoriali. Come sottolineato dal gruppo Management Of Diabetes for Excellence (MODEL), occorre un modello nazionale di trattamento che aumenti la capacità del sistema sanitario, nel suo insieme, di intercettare le necessità del numero crescente di diabetici con cure erogate nel posto giusto, al momento giusto e con la giusta competenza [18]. Si sottolinea con enfasi sempre maggiore che il diabete deve essere trattato dalla medicina di base; l’NHS Diabetes, precedentemente National Diabetes Support Team, ha stabilito che l’80% circa delle cure per il diabete deve essere erogata in tale ambito. La quota di responsabilità, posta dall’amministrazione a carico della medicina di base, è stata esplicitata da un ordinamento dei servizi che prevede gli standard minimi di prevenzione, diagnosi e cura nonché dagli obiettivi per la cura del diabete del Quality and Outcomes Framework riportati dal contratto della medicina generale. Nella review pubblicata nel 2005 dal Cochrane Database sono stati individuati 41 studi, eterogenei e spesso di povera qualità metodologica, da cui emerge come il MMG – se specificatamente formato (corsi, audit, ecc …), organizzato (uso di software dedicati, collaborazione di personale infermieristico) e supportato dal CD – possa ottenere dei risultati pari, se non in alcuni casi migliori, dei CD stessi [19,20].

Obiettivo dello studio

In base a quanto è stato detto, è opinione diffusa che la gestione del paziente diabetico, per la continuità di cura che richiede, debba essere soprattutto a carico del Medico di Medicina Generale, il quale deve seguire il paziente con un attento monitoraggio al fine di evitare la comparsa di complicanze e, seguendo il principio della medicina di iniziativa, valutare sia l’aderenza del paziente alla terapia prescritta sia l’efficacia della stessa. A tal fine, questo studio si prefigge come obiettivo quello di fornire un esempio di tale modello, focalizzando l’attenzione sui farmaci antidiabetici di nuova generazione, quali appunto gli incretino-mimetici e gli incretino-amplificatori.

Come modello di riferimento per valutare l’efficacia di tale trattamento abbiamo scelto i criteri suggeriti dalle linee guida del National Institute for Health and Clinical Exellence, i quali fanno riferimento al raggiungimento di un target terapeutico iniziale (“criterio di soddisfazione terapeutica”) pari a una riduzione dello 0,5% per gli incretino-amplificatori e dell’1% per gli incretino-mimetici dell’HbA1c nei 6 mesi successivi l’inizio del trattamento. Abbiamo inoltre valutato l’impatto di queste nuove terapie sul profilo lipidico della popolazione di pazienti presi in esame, e confrontato i valori del colesterolo LDL con quelli indicati come valori desiderabili, per la prevenzione del rischio cardio-vascolare, dalle linee guida AMD/ADA per la cura del Diabete Mellito.In virtù delle recenti osservazioni pubblicate in letteratura sulla possibile tossicità indotta da tali farmaci, abbiamo studiato gli indici di funzionalità pancreatica nei 6 mesi successivi l’inizio del trattamento, al fine di individuare eventuali casi di pancreatite sub-clinica.

Lo studio è stato condotto presso l’ambulatorio di Medicina Generale della Dott.ssa Maria Zamparella e del Dott. Guido Genchi.

Materiali e metodi

Sono stati selezionati dal database dell’ambulatorio di Medicina Generale della Dott.ssa Zamparella e del Dott. Guido Genchi, 13 pazienti con diagnosi di Diabete Mellito di tipo 2, che avevano ricevuto una prescrizione su piano terapeutico di farmaci incretino-mimetici e incretino-amplificatori dal centro diabetologico di riferimento. Il campione preso in esame è costituito da 4 femmine e 9 maschi, con età media di 71-76 anni. Dal software di gestione Profim sono stati estratti i dati degli esami di laboratorio eseguiti da questi pazienti in fase pre e post trattamento a 6 mesi con tali farmaci.

Tutti i pazienti presi in esame erano in trattamento con farmaci incretino-amplificatori (inibitori della DPP-4).

I criteri utilizzati nella selezione del campione sono stati:

• Avvio della terapia con farmaci incretino-mimetici ed incretino-amplificatori nell’intervallo temporale gennaio 2012 – febbraio 2013

• Funzionalità renale conservata (creatinemia<1,5 mg/dL)

• Associazione con metformina nel trattamento

• Disponibilità dei dati di laboratorio a 6 mesi dall’inizio del trattamento.

I parametri presi in considerazione per entrambe le fasi sono stati:

• HbA1c (emoglobina glicata)

• Colesterolo totale

• LDL

• HDL

• Trigliceridi

• Creatinina

Nella fase post trattamento a 6 mesi abbiamo preso in considerazione i livelli di:

• Amilasi

• Lipasi

Abbiamo calcolato le medie e le deviazioni standard di ciascun parametro preso in esame nelle due fasi di studio, e abbiamo analizzato tali valori utilizzando il test-t di student per campioni appaiati così da poter verificare la significatività statistica delle differenze osservate. I riscontri laboratoristici in esame delle due fasi, pre e post trattamento, con le relative medie e deviazioni standard sono riportati nella tabella 1. Infine abbiamo effettuato un confronto numerico tra i valori ottenuti e quelli degli standard di riferimento precedentemente menzionati.

Tabella 1. Riscontri laboratoristici presi in esame nella fase pre e post trattamento con relative deviazioni standard

 

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Caratteristiche del campione

La consultazione del database ha fornito le seguenti informazioni:

• 13 pazienti (100%) con anamnesi positiva per ipertensione arteriosa in trattamento (valori pressori medi di 140/80)

• 7 pazienti (54%) con anamnesi positiva per cardiopatia, di cui 1 (8%) con pregresso infarto acuto del miocardio

• 1 paziente (8%) con anamnesi positiva per epatopatia cronica non in trattamento

• 3 pazienti (23%) con anamnesi positiva per tiroidite cronica in trattamento sostitutivo

• 9 pazienti (69%) in trattamento con associazione sitagliptin 50 mg–metformina 1000 mg (janumet,efficib).

• 1 paziente (8%) in trattamento sitagliptin 50 mg (xelevia) e metformina 500 mg

• 2 pazienti (23%) in trattamento con associazione vidagliptin 50 mg-metformina 1000 mg (eucreas)

• 1 paziente (8%) in trattamento con saxagliptin 5 mg (onglyza) e metformina 500 mg

• 6 pazienti (46%) in trattamento con un terzo agente ipoglicemizzante, di cui 4 (30%) con glimepiride 2 mg/die, 1 (8%) con glicazide 80 mg/die, 1 con repaglinide 2 mg/die (8%). Tale trattamento era in uso in epoca precedente all’avvio della terapia con farmaci incretino-amplificatori

• 12 pazienti (92%) in trattamento con farmaci ipolipemizzanti, di cui 7 (53%) con simvastatina 20 mg/die, 2 (15%) con atorvastatina 20mg/die, 1 (8%) con atorvastatina 40 mg/die, 1 (8%) con pravastatina 20 mg/die, 1 (8%) con fenofibrato 145 mg/die.

La suddivisione del campione in base alle caratteristiche generali e in base alla terapia antidiabetica in uso sono riportate rispettivamente nella tabella 2 e 3.

Tabella 2. Caratteristiche generali del campione in esame

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Tabella 3. Terapia antidiabetica del campione in esame

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Risultati

1. Effetto dei DPP-4 inibitori sull’HbA1c

Il valore medio di HbA1c riscontrato nel campione in esame nella fase pre-trattamento era di 7,926% con DV=0,846%, mentre nella fase post-trattamento il valore medio osservato era di 6,709% con DV=0,650; la media delle differenze dei 2 riscontri era di 1,217% con DV=0,714. L’analisi statistica effettuata con il test t di student per dati appaiati ha stabilito che tale differenza osservata è statisticamente significativa (T=3,62, p<0,05).

Nel gruppo di pazienti in trattamento con un terzo agente ipoglicemizzante, la media delle differenze dei valori di HbA1c osservata era di 1,305%, mentre nel restante gruppo di pazienti era di 1,142 %; tale scostamento, seppur statisticamente non significativo (T=0,356, p>1), rappresenta un utile indicazione nella gestione del paziente diabetico, laddove il target terapeutico necessiti di piccoli aggiustamenti.

Nelle figure 1 e 2 sono illustrati i valori di HbA1c osservati in questi 2 gruppi di pazienti.

Figura 1. Differenze dei valori HbA1c nei pazienti in trattamento con un terzo agente ipoglicemizzante

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Figura 2. Differenze dei valori HbA1c nei pazienti in trattamento con incretine+metformina

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2. Effetto dei DPP4-inibitori sul profilo lipidico

Il valore medio di colesterolo totale osservato nelle fasi pre e post trattamento era rispettivamente pari a 179 mg/dL con DV di 44,793 e 153,415 mg/dL con DV di 18,353. La media delle differenze osservate nelle due fasi corrispondeva a 17,042 mg/dL con DV di 17,042. In questo caso l’analisi statistica non ha evidenziato alcuna differenza statisticamente significativa tra le sopra citate fasi (T=0,065, p<1).

Il valore medio del colesterolo LDL riscontrato nella fase pre-trattamento era di 107,8846 mg/dL con DV di 35,961, mentre nella fase post trattamento era pari a 79,830 mg/dL con DV di 16,769; la media delle differenze fra i due saggi di laboratorio mostrava un valore di 28,015 mg/dL con DV di 38,337. Anche in questo caso l’analisi statistica ha stabilito che non esistono differenze statisticamente significative fra le due fasi (T=0,013, p<1).

Nella fase pre-trattamento il valore del colesterolo HDL era di 47,407 mg/dL con DV di 14,862, mentre nella fase post trattamento il valore osservato era di 46,846 mg/dL con DV di 14,862; la media delle differenze era pari a 2,1 mg/dL con DV di 10,507. L’analisi statistica operata par valutare la significatività delle differenze osservate nelle due fasi ha escluso tale ipotesi.

Il livello medio dei trigliceridi plasmatici riscontrati nella fase pre e post trattamento era rispettivamente pari a 153,538 mg/dL con DV=52,957 e 144,538 mg/dL con DV=41,316; il valore medio delle differenze osservate corrispondeva a 8,69 mg/dL con DV=59,534. Anche in questo caso non sono state osservate differenze statisticamente significative fra le due fasi in studio (T=0,304, p<1).

3. Effetti dei DPP4-inibitori sulla funzionalità renale e pancreatica

L’analisi dei risultati ottenuti comparando i valori di creatinina plasmatica osservati nelle due fasi di trattamento, rispettivamente di 0,943 mg/dL con DV=0,123 e di 0,968 mg/dL con DV=0,1, ci ha indotto a stabilire che non esistono differenze statisticamente significative fra i due saggi esaminati (T=0,099, p<1), e che pertanto la terapia con farmaci incretino-amplificatori sembrerebbe non influenzare, almeno nelle prime fasi del trattamento, la funzionalità renale.

Lo studio della funzionalità pancreatica attraverso il dosaggio dell’amilasi sierica (VN= 0-115 U/L), e della lipasi sierica (VN=0-50 U/L), nella fase post trattamento a 6 mesi non ha mostrato, nel campione in esame, alterazioni di tali indici, con valori medi rispettivamente di 34,84 U/L e 48 U/L. In un solo paziente si è osservato un rialzo della lipasi, con valore pari a 224 U/L. Va sottolineato che, dalla consultazione del database in uso per la gestione dei pazienti, non è emerso alcun dato riferibile alla presenza di disturbi gastro-intestinali potenzialmente riferibile a pancreatite sub-clinica nella popolazione esaminata. Nelle figure 3 e 4 sono illustrati i singoli valori di amilasi e lipasi riscontrate nella popolazione in esame.
Figura 3. Valori di amilasi plasmatica nella popolazione in esame

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Figura 4. Valori di lipasi plasmatica nella popolazione in esame

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4. Confronto numerico dei risultati ottenuti con gli standard di riferimento

Come precedentemente menzionato, le linee guida del National Institute for Health and Clinical excellence indicano come primo criterio di valutazione per stabilire l’efficacia terapeutica dei farmaci incretino-amplificatori una riduzione dell’HbA1c>0,5%, nell’arco dei 6 mesi successivi all’inizio del trattamento.

Dei 13 pazienti esaminati, 11 (84 %) hanno mostrato una riduzione dell’HbA1c >0,5%, con valori max=2,4% e valori min=0,7%, mentre 2 pazienti hanno presentato valori inferiori a tale limite, rispettivamente di -0,1 e di 0,4. La massima riduzione dei valori di HbA1c si è osservata in 2 pazienti (15%) con valori di 2,4 % in trattamento con sitagliptin+metformina+glimepiride e sitagliptin+metformina. Come stabilito in precedenza dall’analisi statistica, la media delle differenze dei 2 valori di HbA1c osservata, è statisticamente significativa e corrisponde a 1,217%. La comparazione numerica di tale valore con lo standard di riferimento sopra citato, ci ha permesso di ritenere che tale trattamento in uso nella popolazione esaminata soddisfa tale criterio di efficacia terapeutica (figura 5). Dei 13 pazienti in esame, 11 (92%), hanno mostrato valori di HbA1c= o < 7%, target terapeutico indicato come ottimale dalle linee guida attuali sulla cura del diabete mellito di tipo 2. Nella figura 6 e 7 sono illustrati i valori di HbA1c di ciascun paziente in fase pre e post trattamento.

Secondo le linee guida AMD/ADA per la cura del diabete mellito, il controllo del profilo lipidico completo deve essere effettuato periodicamente, con intervalli di tempo più ravvicinati, in caso di mancato raggiungimento dell’obiettivo terapeutico, al fine di minimizzare il rischio di eventi cardiovascolari acuti. A tal proposito l’obiettivo terapeutico primario proposto è costituito da un valore di colesterolo LDL<100 mg/dL. Pur non avendo riscontrato differenze statisticamente significative nelle 2 fasi di trattamento, va però segnalato che 7 pazienti (53%) presentavano valori di LDL superiori a tale limite nella fase pre-trattamento (valore max=163 mg7dL, valore min=105 mg/dL). Tale percentuale di pazienti sovra soglia si riduceva nella fase post-trattamento: infatti solo 2 pazienti (15%) mostravano valori>100 mg/dL, rispettivamente di 101 mg/dL (in trattamento con simvastatina 20 mg) e di e 110 mg/dL (in trattamento con atorvastatina 40 mg) (figura 8,9). Va ribadito che il trattamento ipolipemizzante di tutti i pazienti presi in esame in questo studio precedeva l’avvio del trattamento con i farmaci incretino-amplificatori.

Figura 5. Confronto fra il valore standard di riferimento della riduzione dell’HbA1c (Cat 1) e il valore riscontrato nel nostro studio (Cat 2).

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Figura 6. Livelli di HbA1c dei singoli pazienti nella fae pre-trattamento
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Figura 7. Livelli di HbA1c dei singoli pazienti nella fase post-trattamento

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Figura 8. Livelli di LDL dei singoli pazienti nella fase pre-trattmento

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Figura 9. Livelli di LDL dei singoli pazienti nella fae post-trattamento

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Conclusioni

Dai dati analizzati risulta evidente che l’introduzione dei farmaci incretino-amplificatori nello schema terapeutico dei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2, presi in esame in questo studio, sia in grado di determinare significative riduzioni dei livelli di HbA1c, contribuendo in modo sostanziale al raggiungimento del target terapeutico previsto per il controllo glicemico (HbA1c<7%). Nel nostro studio, al termine dei primi 6 mesi di trattamento, 11(92%) dei 13 pazienti mostrava valori di HbA1c< o = 7%. Ciò indica, non solo l’efficacia in breve tempo di tali farmaci sull’ottimizzazione del controllo glucidico, ma anche la necessità di poter avviare tempestivamente tale trattamento, laddove l’utilizzo della metformina, da sola o in associazione con altri agenti ipoglicemizzanti, non determini il raggiungimento dei risultati attesi. Come precedentemente menzionato, il trattamento del diabete mellito di tipo 2 necessita di essere adeguatamente adottato in ogni paziente, al fine di ottenere il target terapeutico desiderato, il quale consente di prevenire l’incidenza e la progressione delle complicanze. A tal proposito si ribadisce l’importanza che il ruolo del Medico di Medicina Generale assume nel monitoraggio dell’efficacia delle terapia antidiabetica, potendo quest’ultimo individuare precocemente eventuali defaillance delle terapie in corso ed eventualmente intervenire per operare una prima correzione.

Il GLP-1 oltre ad agire sul metabolismo glucidico, si è dimostrato capace di incidere favorevolmente sulla riduzione di una serie di fattori di rischio cardiovascolari, quali la diminuzione del peso corporeo, il miglioramento della performance cardiaca, la riduzione della pressione arteriosa e del tasso dei lipidi plasmatici (colesterolo totale, LDL,HDL). Va però sottolineato che gli studi riguardanti gli effetti sul profilo lipidico sono stati condotti con farmaci incretino-mimetici (exenatide,liraglutide), i quali determinano un aumento dei livelli di GLP-1 nell’organismo maggiore rispetto ai DPP-4 inibitori. Nel nostro studio non sono stati osservati riduzioni significative dei livelli plasmatici di ciascun marker lipidico al termine dei 6 mesi di trattamento. È però importante notare che, dei 7 pazienti con livelli di LDL sovra soglia (>100mg/dL), 5 siano risultati a target nella fase post-trattamento, senza che vi siano state modifiche nella terapia ipolipemizzante già in uso. L’esiguità del nostro campione e la possibilità di intervento di una serie di variabili pre-analitiche ed analitiche (laboratori diversi, mancato rispetto delle 8 h di digiuno, ecc…) indicano la necessità di costruire e approfondire al meglio questo studio, al fine di individuare l’effettiva capacità ipolipemizzzante di queste molecole, con il relativo impatto farmacologico che ne deriva.

La recente introduzione di questa nuova categoria di agenti ipoglicemizzanti nel mercato non consente di stabilirne ad oggi il livello di sicurezza. Gli studi a riguardo, condotti su modelli animali, indicano comunque la necessità di uno stretto monitoraggio dei potenziali effetti tossici, soprattutto quelli riguardanti il lungo termine a carico del pancreas e della tiroide. I dati del nostro studio non mostrano alterazioni degli indici di funzionalità pancreatica, tranne che in un caso, dove si è osservato un rialzo della lipasi (224U/L); ciò non di meno, bisogna considerare che tali effetti sembrerebbero esplicarsi in un più lungo intervallo di tempo rispetto a quello preso in considerazione in questo studio. Si impone, pertanto, da parte del MMG di assumere un controllo più stringente sui pazienti in trattamento con farmaci incretino-mimetici e incretino-amplificatori, attraverso non solo un monitoraggio biologico della funzionalità pancreatica e tiroidea, ma anche attraverso uno screening morfologico ecografico.

Pertanto, in base a quanto detto, risulta evidente che la gestione del paziente diabetico debba essere per la maggior parte a carico del MMG, la cui azione di concerto con lo specialista diabetologo può consentire di operare con maggior appropriatezza al fine di raggiungere il target terapeutico desiderato per ciascun paziente.
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