Dr. Maurizio Guida
Ricercatore e Professore Aggregato di Ginecologia e Ostetricia
Facoltà di Medicina dell’Università degli Studi di Salerno.

Introduzione

La sindrome dell’ovaio policistico è il disturbo endocrino femminile più comune. Colpisce l’8-10% delle donne in età fertile. Si preferisce l’accezione sindrome, piuttosto che malattia, dal momento che la PCOS (polycysticovarysyndrome) ha aspetti ed etiopatogenesi molto variabili.
Tale sindrome si caratterizza per una serie di disfunzioni ormonali che possono determinare un quadro clinico variabile, grave o addirittura silente, con scoperta occasionale al controllo ecografico nel 15% dei casi. La PCOS presentaanovulazione cronica, irregolarità mestruali e iperandrogenismo(clinico o biochimico, ovarico o surrenalico). Non è indispensabile la presenza ecografica dell’ovaio policistico.
Lo sviluppo della PCOS è frutto dell’interazione tra fattori ambientali e predisposizione genetica. Tra i principali geni coinvolti vi sarebbero quelli correlati all’insulino-resistenza, alla sintesi e all’attività degli androgeni , e i geni modulanti le citochine infiammatorie. In particolare, un enzima chiave della steroidogenesi androgenica (P450c17). È stata evidenziata una trasmissione sia autosomica dominante, sia legata al cromosoma X.

Aspetti clinici e diagnostici

Le manifestazioni più comuni sono:
Acne:ostruzione del dotto follicolare da parte di eccessive quantità di sebo e dalla desquamazione epiteliale con formazione di microcomedoni che evolvono a comedoni;
Seborrea: gli androgeni stimolano l’attività delle ghiandole sebacee, attraverso l’aumento della mitosi dell’epitelio ghiandolare, cui si associa un aumento della sintesi intracellulare di lipidi;
Cute grassa;
Irsutismo: eccessiva crescita di peli in aree del corpo normalmente glabre nella donna (volto, linea alba, areole mammarie, dorso).
I peli diventano più scuri e lunghi;
Irregolarità mestruali: i cicli tendono a verificarsi con intervalli superiori ai 30 giorni ele mestruazioni compaiono ogni 36-45 giorni. Nei primi anni successivi al menarca, tali alterazioni sono indistinguibili da quelle fisiologiche,dovute alla non completa maturazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio. Caratteristica fondamentale dei cicli è l’anovulazione, pertanto, il problema direttamente connesso è la sterilità.
Le manifestazioni cutanee si hanno per lo più in età adolescenziale, accentuandosi nei periodi di irregolarità mestruale; sono associate all’iperandrogenismo, infatti, cute e follicoli piliferi sono organi bersaglio degli steroidi sessuali e possiedono recettori specifici. Il meccanismo d’azione prevede la conversione del testosterone in diidrotestosterone (DHT) tramite l’azione della 5α-riduttasi. Il DHT si lega ai recettori nucleari inducendo la sintesi di proteine che aumentano la crescita pilifera.
I segni di virilizzazione (modificazione in senso maschile del timbro della voce, ipertrofia del clitoride, alopecia temporale), invece, sono manifestazioni eccezionali. Tanto è vero che, in tal caso, bisogna sempre sospettare una neoplasia androgeno-secernente,soprattutto se le manifestazioni sono insorte rapidamente (2-4 mesi).
Per porre una diagnosi corretta si devono escludere altri quadri endocrini, come la sindrome di Cushing, l’iperplasia surrenalica, l’iperprolattinemia, le malattie della tiroide, i tumori ovarici e le neoplasie surrenaliche androgeno-secernenti. Gli elevati livelli di androgeni inducono un fallimento nella maturazione dei follicoli con evoluzione verso l’anovulazione e l’atresia. Sono proprio i follicoli atresici a dare all’ovaio l’aspetto policistico (Fig 1.); in genere sono numerose cisti follicolari, almeno 5, del diametro medio di 2-6 mm. Inoltre, usando il color doppler, si osserva un aumento della vascolarizzazione stromale. Probabilmente, sono gli alti livelli di LH responsabili dello stimolo alla neoangiogenesi e della liberazione locale di citochine. Il dato ecografico da solo non è sufficiente per porre diagnosi di PCOS. Sono, infatti, necessari almeno due tra i seguenti criteri (proposti nel 2003 dal Rotterdam ESHRE /ASRM PCOS Consensus Workshop Group):
– Oligomenorrea e/o anovulazione
– Segni clinici/biochimici di iperandrogenismo
– Ecostruttura policistica dell’ovaio

Alterazioni endocrine della PCOS

La PCOS si caratterizza per una inappropriata secrezione di gonadotropine con elevati livelli di LH e livelli di FSH normali o lievemente diminuiti. Pertanto, si avrà un rapporto LH/FSH > 2,5. L’aumento dell’LH si traduce in un’aumentata secrezione di androgeni da parte delle cellule tecali. A livello follicolare avremo un arresto maturativo, una scarsa densità di cellule della granulosa e una diminuita produzione di estradiolo.
Si rileva, spesso, una condizione di iperestrogenismo relativo, caratterizzato da bassi livelli di estradiolo e alti livelli di estrone, un estrogeno a bassa potenza che deriva dalla conversione periferica dell’androstenedione. Tuttavia, l’estrone, pur avendo una potenza 100 volte inferiore all’estradiolo, alla lunga, può indurre la proliferazione della mucosa endometriale con aumento del rischio di iperplasia o carcinoma dell’endometrio.
Gli androgeni in circolo sono essenzialmente di tre tipi: 1. il DHEA di origine surrenale, 2. l’androstenedione secreto sia dal surrene che dall’ovaio, 3. il testosterone prodotto dall’ovaio e dal surrene e ottenuto per conversione a livello dei tessuti periferici dai precedenti ormoni.
In circolo, gli androgeni si legano alla SHBG e all’albumina. Il legame con queste proteine plasmatiche rende inattivi gli androgeni. L’iperandrogenismo sovverte i regolari processi di follicologenesi ovarica con aumentata atresia dei follicoli e fallimento della selezione del follicolo dominante preovulatorio, incremento dello stroma ovarico, ispessimento dell’albuginea e formazione di microcisti follicolari. All’alterazione della maturazione follicolare fa seguito l’anovulazione.

Fattori correlati: obesità e iperinsulinemia

Le donne con PCOS sono obese nel 50% dei casi. L’obesità è un aggravante della sindrome perché altera ulteriormente l’assetto ormonale e metabolico. Si tratta di una obesità di tipo androide, con deposito di grasso a livello addominale (rapporto circonferenza vita/fianchi > 0.85). Il tessuto adiposo è una fonte extraghiandolare di androgeni, non controllabile dal sistema endocrino e l’obesità androide è quella metabolicamente più attiva perché favorisce l’iperglicemia, l’iperinsulinismo, la ridotta tolleranza al glucosio, il diabete mellito, l’aumento della produzione androgena, il calo della SHBG, l’aumento del testosterone circolante.
L’obesità amplifica l’iperandrogenismo, il tasso di infertilità e i cicli anovulatori. Si ipotizza che le alterazioni della fertilità siano una sorta di sistema difensivo della donna contro l’instaurarsi di una gravidanza in un momento in cui essa potrebbe danneggiare la donna stessa o il feto.

In oltre il 50% delle donne affette da PCOS è anche presente iperinsulinemia. Essa riconosce tre cause fondamentali:
Aumento della secrezione di insulina
Aumento della resistenza periferica all’insulina
Riduzione della sua clearance
L’aumento della resistenza periferica è la condizione preponderante, tra le cui cause vi è la stessa obesità. L’iperinsulinemia dipende dal fatto che gli androgeni inibiscono direttamente l’azione epatica e periferica dell’insulina. L’iperinsulinemia, a sua volta, può far aumentare i livelli di androgeni.

PCOS e gravidanza

L’anovularietà cronica rende la PCOS una delle cause principali di infertilità femminile con riduzione della frequenza di gravidanza, aumentato rischio di iperstimolazione ovarica, gravidanze multiple, aborto spontaneo e alterazioni metaboliche correlate all’insulino-resistenza (diabete mellito, ipertensione, pre-eclampsia, dislipidemia, malattie cardiovascolari, neoplasie dell’endometrio e della mammella).
Il problema ovulatorio non è l’unico responsabile di infertilità nella donna con PCOS. Secondo recenti evidenze, i disturbi riproduttivi comprendono anche le alterazioni endometriali, le anomalie dell’impianto embrionario, le alterazioni dell’invasione trofoblastica e della placentazione, nonché un peggiore outcome ostetrico (Palomba et al. 2012, 2013).

Terapia

La terapia della PCOS è condizionata sia dalla gravità dei sintomi che dal desiderio di prole. L’intervento terapeutico è finalizzato a controllare la ciclicità mestruale e i sanguinamenti disfunzionali, a correggere la sterilità e aridurre irsutismo, acne e seborrea. Se la gravidanza non è il principale obiettivo si può consigliare:
– Dieta per ridurre il BMI: la semplice perdita di peso corporeo, attraverso un regime dietetico ipocalorico, determina un miglioramento dell’insulino-resistenza tale da ripristinare, in circa il 90% dei casi,un ciclo ovulatorio regolare.
– Terapia contraccettiva per correggere le irregolarità mestruali.
– Terapia antiandrogenica se sono presenti importanti sintomi cutanei.
– Modulatori del metabolismo glucidico.

Terapia contraccettiva

La terapia per eccellenza è la associazione estro-progestinica contraccettiva che produce una soppressione reversibile dell’attività steroidogenica ovarica e quindi una inibizione significativa dell’LH. Inoltre, tale trattamento stimola la sintesi epatica di SHBG con aumento della quota legata e quindi, metabolicamente attiva, degli androgeni. In tutte le preparazioni, l’estrogeno usato è l’etinilestradiolo, mentre cambia il progestinico. Va ricordata l’associazione con il ciproterone acetato, che ha un’azione antiandrogena in grado di inibire la produzione ipofisaria di LH e bloccare il legame specifico degli androgeni con i loro recettori. Gli effetti collaterali legati a una terapia a lungo termine con ciproterone acetato e etinilestradiolo sono: incremento ponderale, cefalea, nausea, depressione e aumento dei parametri di funzionalità epatica e dei trigliceridi.

Antiandrogeni

Le risposte al trattamento sintomatico sono apprezzabili solo dopo periodi più o meno lunghi, anche oltre 1 anno. Le manifestazioni acneico/seborroiche sono quelle che rispondono più precocemente, a 3 mesi; mentre irsutismo e alopecia di solito dal 6° mese in poi di terapia.
Gli antiandrogeni comunemente usati sono finasteride,flutamide,ketoconazolo e spinorolattone. Vanno somministrati accanto agli estroprogestinici quando vi siano segni di iperandrogenismosevero.Sono farmaci che possono risultare teratogeni per cui vanno sempre associati a un trattamento contraccettivo con estro-progestinici.
– Flutamide: compete con i recettori androgeni. Somministrato al dosaggio giornaliero di 250-500mg per os, associato a un estroprogestinico ad alto dosaggio per almeno 6-12 mesi, presenta un certo grado di tossicità epatica e causa, in caso di concepimento, la femminilizzazione dei genitali esterni di un feto di sesso maschile.
– Finasteride: riduce l’attività enzimatica della 5α-reduttasiche porta alla formazione del DHT ovvero l’androgeno biologicamente attivo a livello cutaneo. Somministrato al dosaggio giornaliero di 5 mg ha uno spettro d’azione meno ampio, infatti, determina riduzione di irsutismo e alopecia, ma non di seborrea e acne.
– Spinorolattone: con effetto ipotensivo, diuretico e anti-androgeno. Somministrato a dosi comprese tra 50 e 150 mg /die dal 5° giorno del ciclo per 20 giorni, inibisce la biosintesi ovarica e surrenale di androgeni e la 5α-riduttasi.
– Ketoconazolo: somministrato alla dose di 400 mg/die per le proprietà antiandrogene, perché inibisce l’attività del citocromo P450. Il suo uso è limitato dagli effetti collaterali, quali aumento delle transaminasi.

Insulino-sensibilizzanti

Se c’è un disturbo iperinsulinico, associato o meno ad alterazioni di peso,si posso usare insulino-sensibilizzanti e in primis la metformina, la quale migliora la ciclicità mestruale, ripristina l’ovulazione e favorisce la perdita di peso. Essa è un ipoglicemizzante orale che riduce la gluconeogenesi epatica, diminuendo la produzione epatica di glucosio e aumentandone l’assorbimento a livello periferico. La metformina riduce l’iperinsulinemia che rende difficoltosa la perdita di peso, in quanto ostacola la mobilizzazione delle riserve energetiche a livello del tessuto adiposo.

Iter terapeutico per l’infertilità

Se l’interesse primario è la fertilità e quindi ottenere il concepimento, si devono proporre schemi terapeutici finalizzati a una efficace stimolazione follicolare. Tale approccio, tuttavia, non migliora i sintomi cutanei e il profilo ormonale, ma ha solo lo scopodi indurre l’ovulazione. Tale scelta terapeutica può essere, comunque, preceduta da 3-6 mesi di terapia mirata a migliorare il quadro clinico indotto dall’iperandrogenimo.
L’iter terapeutico classico per la infertilità nella paziente affetta da PCOS (Fig 2.) prevede l’impiego di:
clomifene citrato come terapia di prima linea,
drilling ovarico laparoscopico (LOD: laparoscopicovariandrilling) come terapia di seconda linea,
induzione dell’ovulazione con le gonadotropine e le tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA) come terza linea.

Il clomifene citrato,a livello ipotalamico, si lega ai recettori per gli estrogeni, determinando una condizione di insensibilità agli estrogeni. Pertanto, l’ipofisi, ricevendo un messaggio di scarsi livelli di estrogeni in circolo, risponde con l’aumento di FSH e LH. Tuttavia, non tutte le pazienti sono responsive a questo farmaco, proprio a causa dell’iperinsulinemia. La somministrazione di metformina (500 mg/die) migliora significativamente la risposta alla stimolazione con clomifene, ottenendo una percentuale di ovulazione che va dal 27% al 75% e percentuali di gravidanza dal 7% al 55% (Nestler et al. 2008).
Il clomifene citrato viene somministrato a partire dal 2°-5° giorno di mestruazione per 5 giorni, alla dose iniziale di 50 mg/die; in assenza di risposta si incrementa la dose di ulteriori 50 mg/die fino alla dose massima di 250 mg/die. Entro i primi 3 cicli si ritrova la massima efficacia , ma la terapia è consigliata per almeno 6 cicli.
La risposta alla terapia con clomifene citrato viene monitorata con ecografie seriate con sonda vaginale o con il dosaggio del progesterone plasmatico effettuato 7 giorni prima delle previste mestruazioni. Secondo alcuni autori, l’utilizzo di ecografie seriate può risultare stressante e costoso, pertanto si preferisce monitorare la risposta alla terapia con la curva termica, la quale non è costosa, dà informazioni sull’avvenuta o non avvenuta ovulazione, sul periodo periovulatorio, sulla lunghezza della fase luteale e sul timing dei rapporti sessuali. Anche il dosaggio del progesterone si ritiene sia inattendibile e di scarsa utilità clinica.
I vantaggi dell’impiego del clomifene citrato consistono nel basso rischio di gravidanze con più di due feti, di sindrome da iperstimolazione ovarica severa, di effetti collaterali (disturbi vasomotori, distensione addominale, mastodinia, nausea, sintomi visivi e cefalea), nei costi limitati, nella semplicità di somministrazione e nella mancanza di necessità di un monitoraggio costoso.
Il LOD consiste nel creare dei fori sulla superficie ovarica con distruzione di piccole porzioni di parenchima ovarico, che consente una riduzione della produzione locale di androgeni con aumento, dunque, dei tassi di ovulazione. Il LOD si esegue con ago laparoscopico monopolare retto. Il limite maggiore di tale metodica è l’elevato tasso di aderenze post chirurgiche, soprattutto periannessiali. Si preferisce usarla piuttosto come terapia ancillare, in presenza di cofattori di infertilità (endometriosi, fibromi uterini, sindromi aderenziali pelviche).
Un’altra alternativa è il GnRH con somministrazione tramite microinfusore con modalità pulsatile: 5-10 µg/ev/ora in fase follicolare; 5 µg/ev ogni 90 min in fase luteale. I protocolli usati sono, tuttavia, non standardizzati e non basati sull’evidenza specifica.
L’algoritmo diagnostico in Fig 2. mostra come, anche nella terapia che mira al concepimento, un punto importante è dato dal trattamento dell’obesità. È nota, infatti, l’influenza negativa dell’obesità (BMI > 30) sulla fertilità femminile. Nelle donne affette da PCOS, la riduzione anche solo del 5-10% del peso, pur restando nella fascia sovrappeso/obeso, è sufficiente a migliorare il quadro clinico e a ripristinare la regolarità dei cicli e della funzione ovulatoria(Moran et al. 2011). Si invita ad ottenere un BMI di almeno 28 kg/m2, gradualmente nell’arco di mesi o anni, senza impiego di farmaci anoressizzanti, ma con dieta ipocalorica ed esercizio fisico.

Conclusioni

La PCOS si associa a un rischio non trascurabile di sviluppare complicanze a lungo termine, quali diabete mellito, ipertensione, dislipidemia, apnea notturna, depressione e ansia, sanguinamento uterino anomalo e carcinoma dell’endometrio. Pertanto, è indispensabile riconoscere tale sindrome precocemente e iniziare una terapia valida, basata anche su aspetti comportamentali quali il calo ponderale e l’esercizio fisico.