L’ossigeno, quando viene respirato in iperbarismo, acquisisce proprietà farmacologiche. Potrebbe essere efficace per contrastare l’insufficienza respiratoria e  i danni sistemici determinati dal virus Sars-Cov2?

Italian abstract 

Covid-19 è una grave infezione sistemica causata dal virus Sars-Cov2 che ha i suoi momenti patogenetici fondamentali nell’ipossiemia e nella grave infiammazione sistemica. L’ossigenoterapia iperbarica comporta iper ossigenazione del sangue e dei tessuti dell’organismo, esercita effetto antinfiammatorio, contrasta lo stress ossidativo e favorisce la riparazione tissutale. Nell’articolo si argomenta di come OTI potrebbe essere utilizzata nel trattamento di covid-19 e delle esperienze che, ad oggi sono state fatte a livello internazionale.

English abstract 

Covid-19 is a serious systemic infection caused by the Sars-Cov2 virus which has its fundamental pathogenetic moments in hypoxemia and severe systemic inflammation. Hyperbaric oxygen therapy involves hyper oxygenation of the blood and body tissues, exerts an anti-inflammatory effect, counteracts oxidative stress and promotes tissue repair. The article discusses how HBOT could be used in the treatment of covid-19 and the experiences that, to date, have been made internationally.

Autore

Dott. Ferruccio Di Donato – Medico specialista in Medicina del Nuoto e delle Attività Subacquee. Direttore Sanitario Centro Iperbarico Bologna. Docente a contratto di Medicina Iperbarica della Scuola di Specializzazione in Anestesia, Rianimazione, Terapia intensiva e del Dolore dell’Università di Bologna

Covid-19

[dropcap color=”#008185″ font=”0″]C[/dropcap]ovid-19 è una infezione respiratoria causata dal virus SARS-COV2 che può manifestarsi con quadri clinici di differente gravità, che vanno dall’assenza di sintomatologia clinica fino alla morte.

Nella pratica clinica sono descritti cinque livelli di gravità (asintomatico, lieve, moderato, grave, critico) a cui corrispondono differenti setting di cura. Covid asintomatico e lieve vengono gestiti a domicilio, nelle forme di malattia moderata e grave è prevista l’ospedalizzazione rispettivamente in reparto ordinario o sub intensivo, mentre il paziente critico viene gestito in terapia intensiva (Agenas, 2021).

Il corteo sintomatologico di covid-19 è vario e comprende febbre, tosse, fatica, anoressia, mialgie, mal di gola, congestione nasale, cefalea, diarrea, nausea e vomito, anosmia e ageusia (questi ultimi spesso precedono l’esordio della sindrome clinica). Già nella forma lieve, l’imaging documenta la presenza di polmonite interstiziale senza, però, ipossiemia anche al test del cammino(PaO2 > 60mmHg;SatO2> 92%). Nei casi più severi, in cui è presente ipossiemia, prevalgono dispnea, aumento della frequenza respiratoria, insufficienza respiratoria di vario grado fino alla ARDS con insufficienza multiorgano, shock e morte.

La reazione dell’ospite all’infezione virale comporta l’attivazione del sistema immunitario con risposta innata aspecifica e risposta specifica con produzione di anticorpi protettivi e attivazione di linfociti T per l’immunità cellulomediata. La risposta innata aspecifica è la prima a manifestarsi e comporta il richiamo a livello polmonare di linfociti e macrofagi con forte produzione di citochine infiammatorie (Conti, 2020).

Se la reazione infiammatoria non è seguita dal controllo della carica virale nel sito dell’infezione, la flogosi continuerà ad aumentare inducendo una forte infiammazione sistemica (tempesta citochinica) che può raggiungere livelli tali da determinare danni agli organi più sensibili, in particolare, cuore, reni e cervello, aggravando il quadro clinico fino a compromettere la prognosi (Liu, 2020). Quindi, i momenti patogenetici fondamentali di covid-19 sono l’ipossiemia, causata dalla polmonite interstiziale e l’infiammazione sistemica testimoniata dalla iperproduzione di interleuchine infiammatorie.

In molti casi, dopo la guarigione clinica persiste una sintomatologia invalidante caratterizzata da fatica, debolezza muscolare, affanno, ansia, disturbi del sonno, difficoltà di concentrazione e di attenzione, anosmia e ageusia. Diversi studi riportano la persistenza di sintomi in oltre il 60% dei pazienti ospedalizzati ancora 6 mesi dopo la dimissione, attribuendola alla persistenza di uno stato infiammatorio (Chaolin, 2021).

Covid-19 non ha una terapia eziologica specifica efficace e l’unica arma sicura per contrastarlo è la vaccinazione. In avanzata fase di studio, ma non ancora disponibili, l’impiego degli anticorpi monoclonali che potranno rappresentare una importante risorsa terapeutica da utilizzare nelle fasi iniziali della malattia, in particolare nei pazienti immunocompromessi. Il trattamento del paziente affetto da covid si basa sull’adozione di misure di sostegno volte a contrastare i momenti patogenetici fondamentali, che variano a seconda della fase della malattia.

Per combattere l’ipossiemia viene fatto largo uso dell’ossigeno, somministrato a concentrazioni crescenti con l’obbiettivo di mantenere la saturazione a valori superiori al 92% ma, purtroppo, questo obbiettivo non è sempre raggiungibile anche ricorrendo alla CPAP e alla NIV e in questi casi, si deve ricorre alla intubazione tracheale e alla tracheotomia con permanenza in terapia intensiva per tempi anche molto lunghi. È noto che quanto più si prolunga il periodo di intubazione tanto più sono probabili le complicazioni infettive e gli eventi iatrogeni.

Il controllo dell’infiammazione si basa sull’utilizzo di farmaci quali l’idrossiclorochina, l’azitromicina e il cortisone, quest’ultimo non indicato in fase precoce per non interferire con la risposta immunitaria dell’ospite.

Ossigeno Terapia Iperbarica

L’ossigeno terapia iperbarica (OTI) è una terapia sistemica che consiste nella respirazione di ossigeno puro all’interno di una camera iperbarica portata ad una pressione superiore di quella atmosferica.

Immagine 1: visione interna camera iperbarica Centro Iperbarico Bologna

Immagine 2: respirazione a richiesta e a circuito chiuso, con maschera oronasale

La pressione d’esercizio varia da 1,5 ATA a 2,8 ATA corrispondenti alle profondità in acqua di mare, rispettivamente, di -5 e -18 metri. La durata della singola seduta è, di norma, di 90 minuti totali, 75 dei quali in respirazione di ossigeno puro o miscele gassose iperossigenate.

All’interno della camera iperbarica l’atmosfera è composta dall’aria medicale utilizzata per la pressurizzazione, mentre la respirazione della miscela terapeutica avviene con un sistema a circuito chiuso mediante una maschera oronasale con erogazione a richiesta o un casco con erogazione a flusso continuo; in ogni caso, gli scarichi sono veicolati all’esterno mediante un sistema Venturi e la concentrazione di ossigeno in ambiente è rigorosamente monitorata e mantenuta entro il 22%.

Figura 1: Schema di una seduta OTI. Sul piano orizzontale la scala dei tempi.Sul piano verticale la scala della pressione. NB: Velocità di compressione 1m/min; Velocità di decompressione 1,5m/min. Le aree verdi corrispondono alle fasi di respirazione di ossigeno. Le aree blu corrispondono alle fasi di respirazione di aria. (Cevolani, 2020con il permesso dell’autore).

Figura 2: Assorbimento dell’ossigeno in iperbarismo (Modificato da Lambertsen, 1955)

L’ossigeno respirato in questa condizione ambientale si scioglie fisicamente nel plasma e raggiunge valori di pressione arteriosa molto elevati (> 1200mmHg).

Tabella 1: Pressione parziale dell’ossigeno in diversi compartimenti organici in funzione della fiO₂ e della pressione ambiente. (Modificato da: Nunn, 1987 e Saltzman, 1965)

A questi valori di pressione parziale arteriosa, l’ossigeno acquisisce proprietà farmacologiche (Thom, 2011). Possiamo, quindi, dire che l’ossigeno è un farmaco che viene respirato la cui la dose, nella singola seduta, viene modulata modificando la pressione dell’ambiente in cui soggiornano i pazienti durante il trattamento. I protocolli terapeutici delle numerose patologie ammesse variano per numero di sedute previste e per pressione di esercizio.

Gli effetti biochimici di OTI scientificamente documentati sono molteplici e giustificano le indicazioni terapeutiche approvate dalla EUBS (European Underwater Baromedical Society) dalla SIMSI (Società Italiana Medicina Subacquea e Iperbarica) e dalla SIAARTI (Società Italiana Anestesia Analgesia e Terapia Intensiva) nonché dal Ministero della Salute (DPS VI/4.6/844 del 23.12.1997) dal Consiglio Superiore di Sanità (provvedimento del 17/6/1998) e dall’Assessorato alla sanità della Regione Emilia Romagna (circolare n. 18 prot. 37755/BAS/TG/dg del 16 settembre 1999).

Tabella 2: Patologie con indicazione terapeutica all’ossigenoterapia iperbarica

In relazione a covid-19, sono di particolare interesse la documentata la capacità di OTI di ridurre, in vivo, l’adesione dei neutrofili all’endotelio vasale, riducendo l’espressione delle molecole di adesione sICAM-1 (Fildissis, 2004) e inibendo l’espressione delle β2integrine (Baiula, 2021). Inoltre, OTI contrasta l’infiammazione riducendo la produzione di interleuchine infiammatorie, TNF-α, IL-6, and IL-10, (Halbach, 2019) ed esercita un’azione citoprotettiva nei confronti dei danni da ischemia-riperfusione (Godman, 2010). Infine, OTI stimola la riparazione tissutale mediante la mobilizzazione delle cellule staminali del midollo osseo attraverso la produzione di ossido nitrico (Lee j, 2006).

Tollerabilità, controindicazioni ed eventi iatrogeni

OTI è una terapia ben tollerata,con poche controindicazioni cliniche e pochi eventi iatrogeni ad essa correlati. Le controindicazioni assolute sono l’asma bronchiale grave in atto non trattata e lo pneumotorace non drenato; quelle relative sono le disfunzioni della tuba uditiva di Eustachio che compromettono la possibilità di compensare l’orecchio medio e gravi forme di epilessia non controllate dalla terapia anticomiziale.

Gli eventi iatrogeni più comuni cono i barotraumi auricolari, per lo più di lieve entità, conseguenti alla erronea esecuzione delle manovre di compensazione.

La respirazione di ossigeno iperbarico può comportare l’insorgenza di neuro tossicità (effetto Paul Bert) che si manifesta come una crisi tonico clonica generalizzata, ad evoluzione autolimitante e che deve essere gestita con la sola sospensione della respirazione di ossigeno. Tale evento è strettamente connesso alla pressione ambientale e in camera iperbarica è del tutto eccezionale per le pressioni utilizzate in terapia (Heyboer, 2014). La tossicità polmonare dell’ossigeno (effetto Lorrain Smith) non è attesa durantel’ossigenoterapia iperbarica per i tempi di esposizione all’ossigeno troppo brevi.

Razionale terapeutico

I momenti patogenetici fondamentali di Covid-19 sono la marcata ipossiemia e l’esagerata risposta infiammatoria dell’ospite. OTI è in grado di indurre concentrazioni arteriose e tissutali di ossigeno talmente elevate, non solo da correggere l’ipossia ematica e tissutale, ma anche da stimolare effetti biochimici di contrasto all’infiammazione e allo stress ossidativo e di favorire la riparazione tissutale reclutando le cellule staminali midollari.

Ci sono pochi dubbi riguardo al fatto che OTI, impiegato nella fase acuta di Covid-19,possa essere in grado di correggere l’ipossia tissutale e in base ai lavori scientifici sopra citati, sembra logico supporre che possa contrastare efficacemente l’infiammazione e lo stress ossidativo; ciò che ancora deve essere dimostrato è che queste azioni terapeutiche siano efficaci nel prevenire i danni indotti dal virus Sars-Cov2 evitando il ricorso a supporti terapeutici invasivi,l’insufficienza multiorgano e riducendo i decessi.

Stato dell’arte 

L’approccio terapeutico maggiormente utilizzato è quello di prevedere un ciclo OTI per i pazienti con malattia moderata o grave allo scopo di prevenire l’intubazione tracheale. Attualmente, nel mondo sono stati attivati 12 studi per verificare l’efficacia di OTI nel trattamento di Covid-19; gli studi registrati sono iscritti nel database di ClinicalTrials.gov e visionabili al link: https://lnkd.in/dEZmkBW

Ciò nonostante, in letteratura sono disponibili solo alcuni lavori.

Unico trial ad oggi pubblicato (Gorenstein, 2020) riguarda 20 casi selezionati presso NYU Winthrop Hospital dal 31 Marzo al28 Aprile 2020. I pazienti hanno ricevuto ossigeno 100% a 2 ATA per 90 minuti in camera monoposto e sono stati confrontati con un’analoga popolazione (60 pazienti) accettata nello stesso periodo e sottoposta a terapia standard. Dei 20 pazienti sottoposti ad OTI, il 10% (2 pazienti) ha necessitato di essere intubato ed è deceduto mentre il 90% è guarito e ha potuto essere dimesso; nel gruppo di controllo, 60 pazienti, il 30% è stato intubato, il 22% è deceduto e un ulteriore 5% al termine del periodo di osservazione è rimasto ricoverato.

Gli altri studi disponibili sono case report.

Thibodeaux descrive 5 casi di Covid-19 moderato severo sottoposti a 5 sedute OTI a 2.0 ATA per 90 minuti ottenendo miglioramento della saturazione, normalizzazione della frequenza respiratoria e stabilizzazione clinica, senza che nessun paziente abbia necessitato di essere intubato (Thibodeaux, 2020). Questi risultati sono i medesimi ottenuti da Zhou a Wuhan in Cina.

Un altro report (Guo, 2020) riporta buoni risultati su 2 pazienti maschi di 57 e 64 anni, con insufficienza respiratoria (frequenza respiratoria RR ≥30 respiri/minuto; saturazione al pulsossimetro SpO2 ≤93% a riposo e rapporto PaO2/FiO2 ≤300 mmHg) trattati per 7 giorni a 1,5ATA con fiO2 >95% ottenendo miglioramento della dispnea già dopo la prima seduta e stabilizzazione alla settima giornata.

In occasione di un webinar della EUBS (European Underwater Baromedical Society) dello scorso 10 marzo 2021, sul tema OTI e Covid sono stati presentati risultati preliminari molto promettenti, ma non ancora pubblicati, di studi in corso in diverse università; hanno esposto Sylvain Boet dell’Università di Ottawa, Andres Kjellberg del Karlolinska University Hospital e Jean-Eric Blatteau del Ste Anne Military Hospital di Tolone.

I pochi dati disponibili sono incoraggianti e poiché la posta in gioco e molto alta, ritengo auspicabile che si possano effettuare ulteriori studi per verificare se OTI possa essere utile per prevenire l’intubazione tracheale e ridurre i decessi nei pazienti con insufficienza respiratoria da Covid-19.

OTI e la sindrome post Covid

Abbiamo visto che dopo la guarigione clinica da covid-19 molti pazienti continuano a presentare un corteo sintomatologico multiforme e spesso invalidante. Tale condizione viene comunemente definita long covid. I sintomi più frequenti sono la fatica, la debolezza muscolare, l’affanno, i disturbi cognitivi e del tono affettivo. I pazienti che accusano questi problemi sono alla ricerca di una soluzione efficace poiché non esistono terapie utili ad accelerare la ripresa.

La fondazione GIMBE ha tradotto e pubblicato le “Linee guida per gestire la long term COVID-19” che definiscono la terminologia in uso, dettagliano la sintomatologia descritta e offrono importanti informazioni sulla diagnostica e sul monitoraggio clinico e strumentale, ma non offrono suggerimenti terapeutici. (GIMBE, 2021 https://www.evidence.it/articolodettaglio/209/it/568/linee-guida-per-gestire-la-long-term-covid19/articolo ). In Israele, il Prof.Shai Efrati e il Dr.Shani Zilberman-Itskovich hanno fatto partire un trial randomizzato con gruppo di controllo volto a valutare l’efficacia di OTI per il trattamento della sindrome post covid.

Il lavoro, iniziato nel gennaio di quest’anno, prevede l’arruolamento di 70 pazienti maggiorenni con persistenza di sintomatologia clinica oltre 3 mesi dopo la diagnosi di covid-19; i pazienti verranno sottoposti a 40 sedute OTI da 90 minuti con fiO₂ 100% a 2 ATA. L’obiettivo primario dello studio sarà la valutazione dei disturbi cognitivi mediante l’impiego di test computerizzati, mentre obiettivi secondari saranno la valutazione del restante corteo sintomatologico mediante test validati e valutazione dell’attività cerebrale mediante moderne tecniche di risonanza magnetica nucleare.

Lo studio è registrato nel database di ClinicalTrials.gov e visionabile al link precedentemente riportato. Al Centro iperbarico di Bologna, abbiamo potuto effettuare l’osservazione occasionale degli effetti di OTIin alcuni pazienti sintomatici per gli esiti di covid-19 e sottoposti a terapia iperbarica per altre patologie. I risultati sono stati molto incoraggianti poiché i pazienti hanno riferito un rapido miglioramento dei disturbi cognitivi, della fatica e dell’affanno già dopo poche sedute di terapia. Ovviamente, è presto per trarre conclusioni ma, in base alla esperienza acquisita, siamo fiduciosi che lo studio del Prof. E frati possa dare risultati positivi.

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