Dott.ssa Elena Bertone. Dirigente medico di I livello S.C. Ostetricia e Ginecologia 4 day Hospital Oncologico
Città della salute e della scienza di Torino P.O. Sant’Anna

Dott. Saverio Danese. Dirigente medico di I livello F.F. S.C. Ostetricia e Ginecologia 4 day Hospital Oncologico
Città della salute e della scienza di Torino P.O. Sant’Anna

Dott. Sergio Macchioni. Dirigente medico di I livello S.C. Ostetricia e Ginecologia 3 day Hospital Oncologico Cittaà della salute e della scienza di Torino P.O. Sant’Anna

Introduzione

I tumori ovarici borderline ( BOT ) sono stati riconosciuti come entità a se stante di neolasie ovariche dal 1970. Prima di questa data, sono stati classificati con cancro ovarico maligno da FIGO e dall’OMS, anche se la loro prognosi è più favorevole rispetto ai carcinomi ovarici invasivi.

I BOT sono caratterizzati istologicamente da cellule con architettura papillare complessa, epitelio stratificato con ciuffi di crescita, poche atipie nucleari, lieve e modesto aumento dell’attività mitotica, ma senza capacità di invasione stromale (1).

Tumore Borderline (BOT), tumore di basso potenziale maligno (LMP) e tumore proliferativo atipico sono i tre termini che di solito sono usati per riferirsi a questa patologia (2).

Clinicamente sono difficili da rilevare fino a quando aumentano di dimensione e vengono diagnosticati ad uno stadio piu’ avanzato.

La mancanza di registri per la raccolta dei casi, la casistica limitata e loro caratteristiche istologiche sono alcuni degli ostacoli che il ginecologo deve affrontare nella pratica clinica.

Epidemiologia

L’incidenza di BOT è aumentata nel corso degli ultimi decenni; questo può essere dovuto al miglioramento dell’ accuratezza diagnostica o al cambiamento delle abitudini di stile di vita, compreso l’uso di farmaci per la fertilità e contraccettivi. (4)

I tumori ovarici borderline rappresentano tra il 10% e il 20% di tutti i tumori ovarici epiteliali (6), con un’incidenza di 1,8-4,8 per 100.000 donne ogni anno (3).

Le pazienti con tumori ovarici borderline hanno, in genere, un’età media di circa 45 anni (14), anche se possono essere diagnosticati nella terza decade di età. Un terzo delle pazienti con diagnosi di BOT è al di sotto dei 40 anni di e spesso è candidato alla chirurgia fertility sparing (16).

La tabella seguente illustra la distribuzione dei casi borderline e invasivi per gruppo di età, come riportato nella sesta relazione annuale FIGO (11).

Eziologia e fattori di rischio

L’eziologia dei BOT non è chiara a causa della mancanza di studi clinici randomizzati e dell’esiguità della casistica. Non ci sono fattori di rischio statisticamente significativi, ma i fattori piu’ frequentemente correlati alla malattia sono:

• uso di farmaci per la fertilità (12)

• menarca precoce

• Età alla prima gravidanza

• età al primo parto

• Storia mestruale

• storia di fumo

• Storia familiare di cancro ovarico.

Alcune mutazioni dei geni BRCA sono state riscontrate in pazienti affette da BOT (2). Il ruolo dei contraccettivi ormonali è controverso (2-3).

Istologia

Il tumore ovarico borderline (BOT) è una forma intermedia tra un tumore benigno e un tumore maligno. I principali criteri istologici per differenziarlo dalle neoplasie maligne è l’assenza di invasione stromale, anche se si possono impiantare sulla superficie peritoneale.

Si differenzia dalle forme benigne per un maggiore indice mitotico e per la presenza di atipia nucleare. La maggior parte dei casi sono diagnosticati allo stadio I, come riportato in molti studi , e per questo si ritiene che i tumori borderline siano più simili a tumori benigni che a quelli maligni, (7-9), anche se la sopravvivenza globale è diverse tra neoplasie benigne e BOT . Il secondo ha una sopravvivenza globale a 5 anni dell’ 87,3%.

Così, tutti i tipi di BOT sono caratterizzati da attività ptroliferativa delle cellule epiteliali e da anomalie nucleari, ma con nessuna crescita infiltrante. Nella tabella seguente è indicata la percentuale degli istotipi piu’ frequenti

I tumori sierosi borderline (SBOT) si dividono ancora in un sottotipo micropapillare (10%) e in un sottotipo tipico (90%).

I SBOTs rappresentano tra un quarto a un terzo dei tumori maligni sierosi. Per lo più, essi sono confinati dell’ovaio (stadio 1); in alcuni casi si diffondono all’interno del bacino (stadio 2) e alla parte superiore dell’addome (stadio 3).

Una caratteristica anatomopatologica di SBTS è la presenza di focolai di microinvasione, che non incide negativamente sulla prognosi. (5).

I SBOTs sono associati ad impianti peritoneali in circa il 30% dei casi ( gruppo maligno di basso grado). Questi, spesso, sembrano simili al tumore ovarico primario, sebbene possano mostrare atipia maggiore o minore rispetto al tumore primario.

Gli impianti peritoneali di SBT sono stati classificati in categorie non invasive e invasive, che si differenziano per quanto riguarda la prognosi. Il primo tipo presenta una proliferazione con aspetti ghiandolari o papillari. A volte sono presenti corpi psammomatosi e atipie cellulari; in alcuni casi si osserva fibrosi desmoplastica. Gli impianti invasivi sono simili, ma hanno le cellule epiteliali infiltranti lo stroma. Inoltre, atipie nucleari severe e elevata attività mitotica negli impianti sono risultati correlati ad una prognosi infausta (5).

Sebbene i BOT possano avere dimensioni molto variabili, i dati raccolti confermato la tendenza dei tumori con istotipo mucinoso ad essere più grandi di quelli con un istotipo sieroso (10).

I tumori mucinosi borderline (cistadenomi mucinosi) sono divisi in due sottotipi:intestinale (85% ) e mulleriano (15%).

Altri BOT meno comuni comprendono i tumori endometrioidi e i tumori a cellule chiare con attività proliferativa a livello delle cellule epiteliali e anomalie nucleari, ma senza crescita infiltrativa (carcinomi di basso potenziale mitotico), il Tumore di Brenner con malignità borderline.

Altri istotipi comprenono i carcinomi indifferenziati: un istotipo a struttura epiteliale che è troppo poco differenziata per essere classificata in qualsiasi altro gruppo.

I tumori epiteliali misti sono composti da due o più dei cinque principali tipi di cellule di tumori epiteliali comuni che dovrebbero sempre essere riconosciuti e descritti all’esame istologico

I casi con carcinoma a origine intraperitoneale in cui le ovaie risultano interessate ma non sembrano essere l’origine primaria della malattia dovrebbero essere etichettati come carcinoma peritoneale extra-ovarico (2, 11).

Prognosi

I tumori ovarici borderline hanno una prognosi favorevole, ma, a volte, possono verificarsi recidive sintomatiche e anche il decesso per la progressione di malattia.

Sono stati segnalati in letteratura casi di recidiva anche a distanza di venti anni dalla prima diagnosi. (2)

La sesta relazione annuale FIGO riassume tutti i casi di tumori ovarici borderline riportati dal 1958. La sopravvivenza globale a 5 anni è 87,3% e non è praticamente cambiata fino al

1982, quando la sopravvivenza è migliorata passando dal 77% al 89%. (11)

C’è una grande differenza nel tasso di sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con tumori borderline rispetto a quella dei pazienti con tumori maligni (sopravvivenza 49,7%). Ciò può essere spiegato con il fatto che la maggior parte dei casi borderline, riportato dalla relazione FIGO, è allo stadio I. (11)

Il tasso di sopravvivenza per le donne con stadio I di un tumore borderline è pari a circa il 95 –

97% a 5 anni e circa il 70% -95% a 10 anni, soprattutto a causa della recidiva tardiva.

Per la fase II-IV la sopravvivenza a 5 anni è solo 65-87%. (13)

I principali parametri che possono determinare una prognosi infausta, in pazienti affetti da tumore ovarico borderline, sono (2):

• stadio FIGO (II-IV);

• MBOT;

• Impianti invasivi piu’ frequenti nei SBOT;

• istotipo papillare;

• presenza di microinvasione;

• chirurgia incompleta o chirurgia fertility sparing;

• recidiva extra-ovarica;

• Carcinoma intracistico

• Età superiore a 40 anni.

Tuttavia, i parametri istopatologici, come l‘istotipo micropapillare e la presenza di microinvasione, sembrano non essere predittivi di recidiva del BOT (17), sebbene il riscontro di gravi atipie nucleari e la presenza di attività mitotica negli impianti peritoneali di SBOTs sono indipendentemente correlati ad una prognosi sfavorevole.

La trasformazione in malattia invasiva e maligna dipende anche dalla presenza di nuove mutazioni che si verificano in K-Ras e / o nei geni BRAF o in PTEN con / senza perdita di eterozigosi e instabilità microsatellite.

Nella letteratura una chirurgia radicale è segnalata come il fattore prognostico più importante per ridurre il rischio di recidiva. D’altra parte, la chirurgia conservativa è correlata con un tasso di 10-30% di recidiva, contro il 0,5% dopo chirurgia radicale (14).

Diagnosi

Quasi il 30% delle pazienti con tumori borderline sono asintomatiche; circa il 50-60% si lamentano di sintomi non specifici, come dolore addominale o distensione addominale, e il 10% ha sanguinamenti anomali. (4) Per lo più le masse asintomatiche vengono rilevate durante le visite di routine ginecologiche attraverso visita ginecologica ed ecografia.

L’ecografia è lo strumento diagnostico principale, ampiamente utilizzato, sia per rilevare la massa sia per classificarla come benigna o maligna. (2) Il gruppo (International Ovarian Tumor Analysis) IOTA ha progettato e convalidato un linguaggio e dei criteri, come ad esempio LR1 e LR2 ( modelli logistici di regressione 1 e 2), regole semplici e di facile descrizione, in grado di standardizzare e semplificare l’interpretazione dei risultati ecografici.

LR1, LR2 e le simply rules hanno dimostrato una grande prestazione diagnostica con una sensibilità rispettivamente del 92%, 92% e 89% e una specificità del 87%, 86% e 93% nel differenziare tra le masse benigne e maligne (18).Recentemente lo IOTA ha pubblicato un algoritmo definito ADNEX model che è il primo modello di rischio che permette di differenziare le tumefazioni ovariche in benigne e nei 4 tipi di neoplasie ovariche: border, stadio I, stadio II-IV e tumori metastatici secondari, ma non si puo’ ancora considerare un modello da utilizzare nella pratica clinica quotidiana. (83).

Nonostante elevata precisione nell’identificazione masse maligne, vari studi hanno dimostrato una grande prevalenza di diagnosi errata in caso di tumori borderline. I tumori borderline insieme con fibromi, e cistadenomi sierosi e mucinosi / cystadenofibromi sono classificati correttamente nel 78% dei casi; mentre il 13% di loro rimangono non classificati e il 9% sono classificati in modo non corretto dopo una valutazione ecografica anche da parte di un esaminatore esperto (23). Un altro studio ha osservato che, dopo una ecografia anche in mani esperte solo il 47% dei tumori borderline sono correttamente classificati , il 24% non sono classificati o riconosciuti e il 29% sono erroneamente classificati come benigni (25). Inoltre le simple rules IOTA,i modelli di regressione logistica, CA125 e RMI non aiutano quando la valutazione soggettiva fallisce (23). Anche le simply rules IOTA non hanno dimostrato una grande prestazione diagnostica, valutando correttamente solo il 50% dei tumori borderline. (24) Altri tipi di masse annessiali, come endometriomi, teratomi benigni, cisti semplici cisti funzionali e carcinoma ovarico avanzato primario raramente causano problemi diagnostici (26). I tumori BOT mal diagnosticati per lo più appaiono come cisti uniloculari o come uniloculari – solide e non c’è modo dimostrato di distinguerli da cisti benigne prima di sottoporle ad un esame istologico (27). In caso di cisti uniloculare-solida, il rischio di malattie borderline e invasive sono circa 10 e 20%, rispettivamente (59). In particolare, il tipo intestinale MBOT viene classificato il ​​16% delle volte come cistoadenoma mucinoso (28).

Anche se l’aspetto macroscopico di ogni sottotipo di tumore BOT è stato studiato a fondo e descritto nei singoli particolari, la maggior parte delle caratteristiche ecografiche si sovrappongono con quelle delle masse benigne e non è sempre agevole la diagnosi differenziale (29).

I tumori borderline sono classificati erroneamente come masse benigne o maligne. Uno studio ha dimostrato che il BOT e i tumori epiteliali ovarici invasivi diagnosticati al I stadio hanno caratteristiche ecografiche simili Raramente appaiono come tumefazioni solide singole e il fluido è in gran parte descritto con basso livello ecogenicità o aspetto vetro smerigliato (31).

Il flusso di sangue non è un indicatore utile quando si tratta di distinguere tra BOT e carcinoma invasivo, come rivelato da alcuni studi (32; 33). Anche l’ecografia 3D, anche se promettente, non ha mostrato grandi miglioramenti nel predire neoplasie ovariche, BOT inclusi (34).

La presenza di ascite sembra essere l’unica caratteristica affidabile per differenziare cancri ovarici invasivi da BOT, insieme con l’età della paziente (34).

La corretta classificazione dei BOT, anche dopo una accurata diagnosi , è difficile, ma gli ultrasuoni sono in grado di fornire una visione dettagliata del bacino, e l’ ecografia transvaginale e’ in grado di rilevare gli impianti peritoneali su scansioni transvaginale e transaddominali con elevata precisione (91% -95%) (35).

Inoltre, l’ecografia è uno strumento utile per la stadiazione e la pianificazione dell’intervento (36).

La TAC non è spesso usata per studiare BOT e non sembra per migliorare l’accuratezza diagnostica (37). Uno studio di Grabowska-Derlatka et al, ha valutato le masse annessiali tenendo conto dei seguenti criteri:

1. Il numero di vasi in ​​proiezioni papillari, la presenza di componente solida tessuto, e setti

2. la presenza di serpentine e la configurazione caotica di vasi,

3. Presenza di microaneurismi,

4. Presenza di microfistole artero-venose.

Se tre o più criteri erano presenti, la massa era considerata un tumore ovarico; se due o meno criteri erano presenti, è stato considerato un tumore borderline.

Questi criteri angiografici hanno dimostrato elevata sensibilità (97%) e specificità (96%) nel differenziare i tumori ovarici borderline dai cancri ovarici invasivi(38) Un limite di questo studio è che la TAC è stata eseguita solo nelle masse maligne già classificate dagli ultrasuoni.

Ci sono anche dati che riportano l’utilità della risonanza magnetica. Uno studio condotto da Zhao, ha dimostrato che la RM può essere utilizzata per identificare i bot e i cistoadenomi mucinosi. Le caratteristiche più importanti sono la struttura a nido d’ape, l’elevata intensità di segnale su T1pesata e bassa intensità di segnale in T2 pesata del contenuto intracistico, la presenza di setti o parete ispessita, e noduli intramurali o proiezioni papillari di oltre 5 mm di dimensioni. (39)

La risonanza magnetica è in grado di riconoscere specifici tipi di tessuti (sangue, grasso, tessuto fibroso) in base alle proprietà del segnale e permette una diagnosi sicura di lesioni ovariche benigne come cisti emorragiche, endometriomi, cisti dermoidi, e fibromi o tecomi e fibrotecomi.

Dovrebbe essere usata per valutare le lesioni complesse sospette che non possono essere identificate mediante ultrasuoni. (37)

La tomografia ad emissione di positroni / tomografia computerizzata ha mostrato risultati superiori rispetto alla sola CT (37). In ogni caso alcuni sottotipi di tumori borderline, cellule chiare e mucinoso, hanno un assorbimento FDG inferiore, suggerendo che SUVmax può variare a seconda del tipo istologico del tumore. E ‘stato anche riportato che anche un corpo luteo emorragico può avere un alto assorbimento di FDG e rendere sospetto il quadro clinico riscontrato alla scansione PET. (40; 41) Per queste ragioni, la PET non è considerata un metodo diagnostico affidabile in caso di BOT.

Biomarcatori

Il biomarcatore più comunemente usato è CA125. Recentemente HE4 è stato introdotto e utilizzato per identificare i tumori ovarici epiteliali e l’algoritmo ROMA è stato creato per unire CA125 e HE4 per ottenere una migliore performance diagnostica. Un recente studio condotto da Braicu et al., Ha misurato CA125, HE4 e calcolato l’algoritmo ROMA su 167 donne con BOT o la massa benigna. Lo studio ha anche cercato significative differenze nei valori marcatori tra BOT con impianti peritoneali e BOT senza impianti peritoneali. Il CA 125 ha mostrato una maggiore AUC (0,762), rispetto al HE4 (0,723) e ROMA (0,728). Nessuno di loro, comunque, ha mostrato differenze significative tra BOT con impianti peritoneali e BOT senza impianti peritoneali.

Nella revisione sistematica di du Bois et al., i livelli di CA125 sono risultati negativi (CA125 ≤35 U / ml) in 53,8% dei 1.937 pazienti con tumori borderline analizzati.

In conclusione, sia CA125 chee HE4 più la loro combinazione (algoritmo ROMA), non sono indicatori affidabili per la diagnosi di BOT o per predire la presenza di impianti peritoneali (4; 42; 43).

Istologico al congelatore intraoperatorio

Il tumore ovarico borderline è relativamente una nuova entità e non rappresenta una sfida per i patologi da diagnosticare intraoperatoriamente. Essa può derivare dal fatto che BOT è una forma intermedia, avente le proprietà di entrambi, tumori benigni e maligni. Inoltre, alcuni tumori possono presentare aspetti tanto borderline quanto maligni. Uno studio condotto da Ureyen et al., ha messo a confronto l’esito al congelatore con la diagnosi definitiva di 145 pazienti con tumori borderline. La concordanza per il gruppo totale di BOT, per l’ istotipo sieroso e istotipo mucinoso erano 79%, 92% e 62%, rispettivamente. La bassa concordanza, in caso di MBOT, può essere dovuta alla loro massa voluminosa e alla difficoltà di esaminare l’intera massa per riscontrare la presenza di lesioni invasive

In conclusione, una diagnosi errata di BOT, in particolare del sottotipo mucinoso, su sezioni congelate può accadere e deve essere tenuto in considerazione quando si deve decidere la miglior strategia terapeutica in corso di intervento chirurgico

Trattamento

Condizioni Generali

Il trattamento chirurgico di BOT dipende dall’età del paziente, dal desiderio di intraprendere una gravidanza, dallo stadio alla diagnosi, e dalla presenza o l’assenza di impianti invasivi.

Un terzo dei pazienti BOT è più giovane di 40 anni e gli aspetti di conservazione della fertilità sono diventati un problema notevole, quando il piano di trattamento è definito. Lo stadio, una incompleta stadiazione chirurgica e il tumore residuo, in caso dipreservazione della fertilità sono fattori prognostici indipendenti per la recidiva della malattia.

Non ci sono studi prospettici randomizzati disponibili per la gestione clinica. Pertanto, le raccomandazioni per la consulenza e il trattamento sono basate principalmente su esperienze di analisi retrospettiva e monocentrici.

Ci sono due tipi di trattamento chirurgico (36):

1. fertility sparing: tutti i seguenti requisiti devono essere soddisfatti: donne <40 anni di età che vogliono preservare la loro fertilità, che sono motivate a periodici e ravvicinati follow-up, e che non hanno impianti invasivi.

2. radicale: per i casi che presentano alcune delle seguenti: pazienti> 40 anni di età, i loro desideri di gravidanza a termine, avrebbero difficoltà a aderire al follow-up esigenze, e gli impianti invasivi.

La citoriduzione ottimale è un fattore prognostico indipendente, che incide profondamente sulla sopravvivenza della paziente. La morte si verifica nel 12% di pazienti che sono state trattate correttamente rispetto al 60% di coloro che hanno ricevuto un trattamento insufficiente (36).

Chirurgia Radicale

Nelle donne in post-menopausa e in coloro che hanno soddisfatto i loro desideri riproduttivi, il trattamento raccomandato e iniziale per tumori borderline è lo stesso a cui sono sottoposte le pazienti con cancro invasivo. La procedura chirurgica che dovrebbe essere eseguita comprende:

• isterectomia,

• annessiectomia bilaterale,

• omentectomia,

• biopsie multiple, e

• la citologia peritoneale.

Lo scopo è quello di rimuovere l’intera malattia che è macroscopicamente visibile. Nel caso di BOT mucinoso, una appendicectomia deve essere eseguita.

Un intervento chirurgico sarà considerato incompleto in caso non vengono effettuate tutte le procedure o se viene eseguito un intervento chirurgico risparmiando fertilità. (53)

La chirurgia non ottimale nei pazienti con BOT ha una prognosi infausta, perché senza un’esplorazione peritoneale accurata, potrebbero rimanere gli impianti peritoneali invasivi. Inoltre, una stadiazione non ottimale è considerato un fattore predittivo di recidiva, dal momento che le donne con un intervento chirurgico incompleto presentano un due-volte superiore tasso di ricaduta. (19)

Nelle pazienti con una superficie peritoneale macroscopicamente normale all’esplorazione, biopsie random non hanno dimostrato efficacia nell’ aumentare la sopravvivenza. Solo in presenza di un pattern micropapillare, la chirurgia peritoneale è necessaria per la corretta stadiazione di un SBOT. (50)

Il ruolo della linfadenectomia è stata discussa; linfoadenectomia pelvica e aortica non migliora il tempo libero da malattia o tasso di sopravvivenza globale per le donne con BOT.La linfoadenectomia è necessaria solo in casi di pazienti con diffusione peritoneale e linfoadenomegalia durante l’esplorazione chirurgica o alla TAC. (50)

La laparoscopia è spesso utilizzata per il trattamento conservativo. In uno studio condotto da Fauvet et al (69) le pazienti sottoposte a laparoscopia hanno avuto un tasso maggiore di trattamento conservativo e di rottura cisti che nel gruppo laparotomia. Al contrario il tasso di completa stadiazione era più bassa nel gruppo laparoscopia. Nessuna differenza nel tasso di recidiva è stata osservata tra i due metodi chirurgici, ma un più alto tasso di recidiva è stato osservato dopo trattamento conservativo.

Tutte le procedure laparoscopiche devono essere eseguite da chirurghi oncologici ampiamente addestrati, al fine di ottenere stadiazione ottimale chirurgico, completo debulking, e migliori risultati sia in termini di tasso di conservazione libera da recidiva della sopravvivenza e della fertilità (4; 45; 46).

Trattamento Adiuvante

Nella malattia in stadio precoce (stadio I o II), non è necessario nessun ulteriore trattamento,soprattutto se siamo in presenza di tumore residuo assente.

È noto che la risposta agli usuali agenti citotossici in queste patologie è bassa, probabilmente legato al lento proliferazione di questi tumori. Inoltre, non sembrano rispondere a terapie ormonali anche se esprimono recettori per gli estrogeni positivi nel 90% dei casi.

I dati sul ruolo della chemioterapia per prevenire le ricadute non sono chiari; BOT trattati dopo l’intervento chirurgico con la chemioterapia o la radioterapia mostrano ancora alta malattia persistente o ricorrente. Uno studio retrospettivo del Gynecologic Oncology Group (GOG) ha dimostrato un tasso di mortalità del 0,7% dopo 5 anni in donne che non hanno ricevuto la terapia adiuvante (21).

L’uso della chemioterapia adiuvante in donne con una fase avanzata BOT è controverso, perché non vi è alcuna prova che mostrano vantaggi nell’uso di questa terapia (22).

I fattori che suggeriscono un più alto tasso di recidive invasive sono:

– SBOT con impianti invasivi;

– SBOT con presenza di microinvasione;

– SBOT con un modello micropapillare;

– MBOT con tumore intraepiteliale;

– MBOT dopo cistectomia;

– coinvolgimento peritoneale dopo l’intervento chirurgico.

L’unica situazione in cui è stata dimostrata l’utilità della chemioterapia è dopo

chirurgia per i BOT sierosi con impianti invasivi. Il regime utilizzato è lo stesso di quella per carcinoma invasivo

La terapia ormonale sostitutiva (HRT) per prevenire le malattie cardiovascolari e osteoporosi e migliorare la qualità della vita è una questione importante, come molti pazienti con BOT sono relativamente giovani donne. Per queste ragioni, la TOS deve essere offerto a quesei pazienti. (51)

Chirurgia Fertility Sparing

L’Organizzazione per la Cooperazione Economica e lo Sviluppo (OCSE) nel 2012 ha pubblicato una analisi circa l’età media delle donne alla nascita del loro primo figlio. L’Italia, insieme con Regno Unito e Germania, è uno tra i paesi con le madri più vecchie (60). Questi dati sono rilevanti, mentre si avvicina un paziente nullipara in premenopausa con una massa annessiale sospetta. Inoltre, si deve considerare che un terzo dei pazienti con diagnosi di BOT sono più giovani di 40 anni di età (16).

Il primo fattore chiave da considerare, diversa dalla malattia stessa, è il desiderio della paziente o dei genitori se minorenne, di mantenere la fertilità. Altri fattori principali sono l’età, la storia ostetrica, la storia familiare, una storia di infertilità e la causa, se conosciuta (61).

La chirurgia fertility sparing richiede conservare almeno una parte di un ovaio e l’utero. (2)

Come già discusso nelle sezioni precedenti, circa la metà dei tumori ovarici borderline sono correttamente classificati prima dell’intervento, circa un terzo è considerato benigno e la percentuale restante è non classificato (25).

Tuttavia, la chirurgia conservativa, può diminuire la fertilità dei pazienti, dal 10% al 35%, a causa d di aderenze pelviche e il tasso di recidiva è alto dopo chirurgia conservativa (10% al 20% rispetto al 5% circa chirurgia radicale).

Per lo stadio I, un approccio di trattamento conservativo può essere utilizzato e le opzioni sono:

1. ooforectomia unilaterale,

2. ovarosalpingectomia monolaterale

3. cistectomia.

Inoltre, proprio come per la chirurgia radicale,deve essere eseguita l’esplorazione della cavità addominopelvica,l’ omentectomia, il lavaggio peritoneale, la resezione delle lesioni sospette, biopsie multiple peritoneali .

Nello stadio I, il rischio di recidiva di BOT e invasiva in pazienti trattate in modo conservativo sono statisticamente aumentati nelle pazienti con una SBOT, in pazienti sottoposte a cistectomia, in pazienti con malattia in stadio IB e nelle pazienti che hanno avuto una patologia micropapillare (MPP). Il sottotipo mucinoso e la presenza di un MPP erano fattori prognostici per la malattia invasiva (62). Come conseguenza, in caso di BOT mucinoso o BOT sieroso con il modello micropapillare, la sola cistectomia non è raccomandata per l’elevato rischio di recidiva in forma di carcinoma (13% di recidiva rispetto al 2% in BOT sierose senza protesi peritoneale).

Il rischio di ricaduta a seconda dello stadio della malattia, quando viene eseguito un intervento chirurgico di fertility-sparing, è mostrato nella tabella seguente.

Tutti i BOT sono caratterizzati da bassa cinetica proliferativa. La malattia allo stadio II e III comprende la presenza di impianti peritoneali che possono essere invasivi o non invasivi. Nel seondo caso è possibile effettuare una chirurgia conservativa che deve comunque asportare tutti gli impianti.

La presenza di impianti invasivi è correlata con un rischio maggiore di traformazione carcinomatosa e un piu’ alto rischio di recidiva del BOT .

Se si è optato per una chirurgia fertility sparing anche in presenza di impianti invasivi è fondamentale sottoporre la paziente ad uno stretto Follow up, ad una corretta stadiazioe chirurgica e alla radicalizzazione chirurgica della malattia al termine della eventuale gravidanza.

In uno studio su 801 pazienti con BOT si è visto che i fattori predittivi per un basso PFS sono correlati all’età, allo stadio di malattia, all’istotipo, al valore di ca 125 e alla chirurgia conservativa. I dati di recidiva in base al tipo di chiurgia di uno studio di Du Bois sono riportati nella tabella seguente

Questi dati indicano che la chirurgia conservativa aumenta il rischio di recidiva pur senza impattare negativamente sulla sopravvivenza globale. Altri dati di letteratura indicano che puo’ peggiorare la PFS. Dati recentissimi pubblicati da Helpman e coll dimostrano che in pazienti entro i 35 anni di età la chirurgia conservativa è fattibile e non aumenta il rischio di recidiva nemmeno negli stadi avanzati(84).

Una review sistematica pubblicata nel 2012 ha calcolato che il tasso di gravidanza in pazienti sottoposte a terapia conservativa per il BOT si aggira intorno al 54%. I fattori prognostici per la fertilità sono:

– il tipo di terapia conservativa

– età

– istotipo del BOT

– approccio laparoscopico vs laparotomico

– chirurgia ripetuta

Sugli ultimi due punti mancano dati di letteratura e studi clinici randomizzati che speriamo vengano condotti quanto prima.

Le pazienti con BOT mucinoso hanno un tasso di gravidanza piu’ alto rispetto a quelle con BOT sieroso: forse cio’ è dovuto al fatto che l’istotipo sieroso piu’ spesso è bilaterale ed esteso al peritoneo. Inoltre si è visto che le pazienti con BOT sieroso anno spesso anamnesi positiva per infertilità.

Rischio di recidiva e follow up

Lo stadio FIGO è il fattore prognostico principale per valutare il richio di recidiva e la sopravvivenza delle pazienti. Quando il BOT è diagnosticato allo stadio I la OS a 5 anni è del 97-99%, mentre scende a 70-95% a 10 anni per la comparsa di recidive tardive. Negli stadi II e III la sopreavvivenza a 5 anni varia dal 65 fino all’87%.

Come abbiamo già detto in precedenza i fattori di richio principali sono legati all’istotipo , allo stadio alla diagnosi e al tipo di chirurgia.

Lo scopo del follow up in generale è quello di diagnosticare precocemente le recidive in particolare quelle invasive e migliorare i tassi di fertilità nelle donne giovani trattate in maniera conservativa. Negli stadi iniziali il follow up è molto importante per diagnosticare precocemnete le recidive per poter consentire ancora una chirurgia conservativa in assenza di impianti invasivi.

Il rischio di trasformazione di un BOT in carcinoma invasivo è del 2-4%; in genere i carcinomi invasivi sono di basso grado.

Le recidive possono svilupparsi anche dopo molti anni dal primo trattamento.

La visita di follow up deve comprendere l’esplorazione pelvica e il dosaggio del ca 125. Alcuni autori hanno consigliato di agiungere anche il ca 19.9, anche se l’uso dei marcatori in letteratura è controverso.

Nel caso si sospetti una recidiva pelvica l’esame di prima scelta è l’ecografia TV a cui si puo’ aggiungere una RM pelvica.

Possiamo concludere che la diagnosi ed il trattamento della patologia borderline dell’ovaio è una sfida multidisciplinare per tutti i ginecologi oncologi e che è necessario inviare le pazienti in centri di riferimento per poter garantire il miglior trattamento possibile a tutte le nostre pazienti

BIBLIOGRAFIA

1. Tavassoli FA, Devilee P. World Health Organization,classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of the breast and female genital organs. Lyon: IARC Press; 2003.

2. D. Fischerova et all. Diagnosis, Treatment, and Follow-Up of Borderline Ovarian Tumors. The Oncologist, 2012;17:1515–1533

3. Skı´rnisdo´ ttir I, Garmo H, Wilander E, et al. Borderline ovarian tumors in Sweden 1960–2005: trends in incidence and age at diagnosis compared to ovarian cancer.

4. Du Bois A, Ewald-Riegler N, du Bois O, et al. Borderline-tumoren des Ovars – eine systematische U¨ bersicht. Geburtsh Frauenheilk 2009;69:807–33

5. Prat J. Serous borderline tumors of the ovary. Advances in Clinical Pathology1997;1:97–102

6. Zanetta G, Rota S, Chiari S, Bonazzi C, Bratina G, Mangioni C. Behavior of borderline tumors with particolar interest to persistence, recurrence and progression to invasive carcinoma: a prospective study

7. Shih KK, Zhou Q, Huh J, Morgan JC, et al. Risk factors for recurrence of ovarianborderline tumors. Gynecologic Oncology 2011;120:480–4.

8. Lin PS, Gershenson DM, Bevers MW, Lucas KR, Burke TW, Silva EG. The current status of surgical staging of ovarian serous borderline tumors. Cancer 1999;85:905–11.

9. Kumpulainen S, Kuoppala T, Leminen A, et al. Surgical staging, treatment, and follow-up of borderline tumors in different hospital categories: a prospect

nationwide survey in Finland. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica

2007;86:610–4.

10. Enrico M. Messalli et al. Borderline ovarian tumors: features and controversial aspects. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 167 (2013) 86–89

11. Heintz AP, Odicino F, Maisonneuve P, et al. Carcinoma of the ovary. FIGO sixth annual report on the results of treatment in gynecological cancer. Int J Gynecol Obstet

2006;95(Suppl.):S161–92.

12. van Leeuwen FE, Klip H, Mooij TM et al. Risk of borderline and invasive ovarian tumors after ovarian stimulation for in vitro fertilization in a large Dutch cohort. Hum Reprod 2011; 26:3456 –3465.

13. Trope C, Davidson B, Paulsen T et al. Diagnosis and treatment of borderline ovarian neoplasms “the state of the art.” Eur J Gynaecol Oncol 2009;30:471– 482.

14. Morice P. Borderline tumours of the ovary and fertility. Eur J Cancer 2006;42:149–158.

15. FIGO Committee on Gynecologic Oncology: Current FIGO staging for cancer of the vagina, fallopian tube, ovary, and gestational trophoblastic neoplasia. Int J Gynaecol Obstet 105 (1): 3-4, 2009.

16. Sherman ME, Mink PJ, Curtis R et al. Survival among women with borderline ovarian tumors and ovarian carcinoma: A population-based analysis. Cancer

2004;100:1045–1052.

17. Avril S. at all. Histopathologic features of ovarian borderline tumors are not predictive of clinical outcome. Gynecologic Oncology 127 (2012) 516–52
18. Kaijser J, Bourne T, Valentin L, Sayasneh A, Van Holsbeke C, Vergote I, Testa AC, Franchi D, Van Calster B, Timmerman D. Improving strategies for diagnosing ovarian cancer: a summary of the International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) studies. Ultrasound Obstet Gynecol. 2013 Jan;41(1):9-20.

19. Trillsch F, Mahner S, Ruetzel J et al. Clinical management of borderline ovarian tumors. Expert Rev Anticancer Ther 2010; 10: 1115–1124.

20. Patrono M. G. et all. Borderline tumours of the ovary, current controversies regarding their diagnosis and treatment. Eur J Cancer2006;42:149-158.

21. Bostwick DG, Tazelaar HD, Ballon SC. Ovarian epithelial tumors of borderline malignancy: a clinical and pathologic study of 109 cases. Cancer. 1983;58:2052–64

22 Faluyi O, Mackean M, Gourley C. Interventions for the treatment of borderline ovarian tumours.2010; 9 Cochrane Database Syst Rev. CD007696.

23. L. Valentin, L. Ameye et All. Adnexal masses difficult to classify as benign or malignant using subjective assessment of gray-scale and Doppler ultrasound findings: logistic regression models do not help. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, Volume 38, Issue 4, pages 456–465, October 2011

24. Timmerman D, Ameye L, Fischerova D, et al. Simple ultrasound rules to distinguish between benign and malignant adnexal masses before surgery: Prospective validation by IOTA group. BMJ 2010;341:c6839.

25. L. Valentin, L. Ameye, D. Jurkovic, U. Metzger, F. Lécuru,S. Van Huffel D. Timmerman. Which extrauterine pelvic masses are difficult to correctly classify as benign or malignant on the basis of ultrasound findings and is there a way of making a correct diagnosis? Ultrasound in Obstetrics & Gynecology Volume 27, Issue 4, pages

438–444, April 2006
26. Di Legge A, Testa AC, et All. Lesion size affects diagnostic performance of IOTA logistic regression models, IOTA simple rules and risk of malignancy index in discriminating between benign and malignant adnexal masses. Ultrasound Obstet Gynecol. 2012 Sep; 40(3):345-54. 2012 Aug 7.

27. Yazbek J1, Ameye L, Timmerman D et All. Use of ultrasound pattern recognition by expert operators to identify borderline ovarian tumors: a study of diagnostic performance and interobserver agreement. Ultrasound Obstet Gynecol. 2010

Jan;35(1):84-8. doi: 10.1002/uog.7334.

28. Sokalska A, Timmerman D, Testa AC, et al. Diagnostic accuracy of transvaginal ultrasound examination for assigning a specific diagnosis to adnexal masses. Ultrasound Obstet Gynecol 2009;34:462-470

29. Seidman JD, Cho KR, Ronnett BM, et al. Surface epithelial tumors of the ovary. In: Kurman RJ, Ellenson LH, Ronnett BM, editors. Blaustein′s Pathology of the Female Genital Tract. 6th ed. New York: Springer Science +Business Medica; 2011. p.

680-772

30. Fruscella, A. C. Testa, et All. Ultrasound features of different histopathological subtypes of borderline ovarian tumors. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, Volume 26, Issue 6, pages 644–650, November 2009

31. Valentin L1, Ameye L, et All. Ultrasound characteristics of different types of adnexal malignancies. Gynecol Oncol. 2006 Jul;102(1):41-8. Epub 2005 December 28

32. Exacoustos C, Romanini ME, Rinaldo D, et al. Preoperative sonographic features of borderline ovarian tumors. Ultrasound Obstet Gynecol 2005;25:50-59.

33. Pascual MA, Tresserra F, Grases PJ, et al. Borderline cystic tumors of the ovary:

gray-scale and color Doppler sonographic findings. J Clin Ultrasound 2002;30:76-82.
34. Alcazar JL, Jurado M. Three-dimensional ultrasound for assessing women with gynecological cancer: A systematic review. Gynecol Oncol2011;120:340-346.

35. Testa AC, Ludovisi M, Mascilini F, et al. Ultrasound evaluation of intra- abdominal sites of disease to predict likelihood of suboptimal cytoreduction in advanced ovarian cancer: A prospective study. Ultrasound Obstet Gynecol

2012;39:99-105.

36. Fischerova D. Ultrasound scanning of the pelvis and abdomen for staging of gynecological tumors: A review. Ultrasound Obstet Gynecol2011;38:246-266.

37. Shaaban A1, Rezvani M. Ovarian cancer: detection and radiologic staging. Clin Obstet Gynecol. 2009 Mar;52(1):73-93.

38. Grabowska-Derlatka, Derlatka P, et All. Differentiation of ovarian cancers from borderline ovarian tumors on the basis of evaluation of tumor vascularity in multi-row detector computed tomography–comparison with histopathology. nt J Gynecol Cancer.

2013 Nov;23(9):1597-602.

39. Zhao SH1, Qiang JW, Zhang GF, Wang SJ, Qiu HY, Wang L. J. MRI in differentiating ovarian borderline from benign mucinous cystadenoma: pathological correlation. Magn Reson Imaging. 2014 Jan;39(1):162-6.

40. Tanizaki Y1, Kobayashi A, et All. Diagnostic value of preoperative SUVmax on FDG-PET/CT for the detection of ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer. 2014

Mar;24(3):454-60.

41 .Fularz M1, Adamiak P, et Al. Positron emission tomography (PET) in malignant ovarian tumors. Ginekol Pol. 2013 Aug;84(8):720-5.

42. Braicu EI, Van Gorp , et Al. Preoperative HE4 and ROMA values do not improve the CA125 diagnostic value for borderline tumors of the ovary (BOT) – a study of the
TOC Consortium. J Ovarian Res. 2014 May 7;7:49.

43. Nassir M, Darb-Esfahani S, et Al. HE4 tissue expression in borderline ovarian tumors: a pilot study by the tumorbank ovarian cancer network. Anticancer Res. ,

2013 Apr: 33(4):73-7.

44. Ureyen I, Turan T, et Al .Frozen section in borderline ovarian tumors: is it reliable?. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2014 Oct;181:115-8.

50. Morice P, et all. Recommendations of the fertility Task Force of the European Society of Gynecologic Oncology about the Conservative Management of Ovarian Malignant Tumors. Int J Gynecol Cancer 2011; 21: 951-963.

51. Alejandra Abascal-Saiz, Laura Sotillo-Mallo, Javier de Santiago and Ignacio Zapardiel. Review Management of borderline ovarian tumours: a comprehensive review of the literature. Gynaecological Oncology Unit, La Paz University Hospital, Madrid, Spain. ecancer 8403

52. Zapardiel I, et al. The role of restaging borderline ovarian tumors: single institution experience and review of the literature. Gynecol Oncol.2010;119(2):274–

77. doi: 10.1016/j.ygyno.2010.07.034.

53. Romeo M, et al. Incomplete staging surgery as a major predictor of relapse of borderline ovarian tumor. World J Surg Oncol. 2013;11:13. doi: 10.1186/1477-7819-

11-13.

54. Obermair A, Tang A, Kondalsamy-Chennakesavan S, Ngan H, Zusterzeel P, Quinn M, Carter J, Leung Y, Janda M. Nomogram to predict the probability of relapse in patients diagnosed with borderline ovarian tumors. Int J Gynecol Cancer. 2013

Feb;23(2):264-7.

55. Göran Tropé C, Kaern J, Davidson B. Borderline ovarian tumours. Best Pract Res
Clin Obstet Gynaecol.2012;26:325–36.

56. Lalwani N, et al. Current update on borderline ovarian neoplasms. AJR Am J Roentgenol. 2010;194:330–6.

57. Song T, et al. Oncologic and reproductive outcomes of cystectomy compared with oophorectomy as a treatment for borderline ovarian tumours. Hum Reprod.2011;26(4):2008–14

58. Shih Ie M, Kurman RJ. Ovarian tumorigenesis: A proposed model based on morphological and molecular genetic analysis. Am J Pathol 2004;164:1511–1518.

59. A. Fagotti,M. Ludovisi, I. De Blasis, B. Virgilio, A. Di Legge, F. Mascilini, MC. Moruzzi, C. Giansiracusa, F. Fanfani, G. Tropeano, R. Di Bidino, G. Scambia and AC. Testa. The sonographic prediction of invasive carcinoma in unilocular-solid ovarian cysts in premenopausal patients: a pilot studyHum. Reprod.(June, 2012) 27(9): 2676-

2683

60. OECD Family Database www.oecd.org/social/family/database OECD – Social Policy Division – Directorate of Employment, Labour and Social Affairs

61. Gershenson DM. Fertility-sparing surgery for malignancies in women. J Natl Cancer Inst Monogr.2005;(34):43-7.

62. Uzan C, Nikpayam M, Ribassin-Majed L, Gouy S, Bendifallah S, Cortez A5, Rey A, Duvillard P, Darai E, Morice P. Influence of histological subtypes on the risk of an invasive recurrence in a large series of stage I borderline ovarian tumor including 191 conservative treatments. Ann Oncol. 2014 Jul;25(7):1312-9.

63. Koskas M, et al. Fertility determinants after conservative surgery for mucinous borderline tumours of the ovary (excluding peritoneal pseudomyxoma).Hum Reprod.2011;26(4)
64. Morice P, Uzan C, Gouy S. Cirugía de los tumores epiteliales malignos del ovario. EMC-Ginecología-Obstetricia. 2010;10:1–16.

65. du Bois A, Ewald-Riegler N, de Gregorio N et all, Borderline tumours of the ovary: A cohort study of the Arbeitsgmeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) Study Group. Eur J Cancer. 2013 May; 49(8):1905-14.

66. NCCN clinical practice guidelines in oncology, ovarian, fallopian tube and primaryperitoneal cancers 1. [version 3.2014]http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/ovarian.pdf.

67. Tropé CG, Kaern J, Davidson B, Borderline ovarian tumours¸ Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2012 Jun;26(3):325-36

68. Uzan C, et al. Outcomes after conservative treatment of advanced-stage serous borderline tumors of the ovary. Ann Oncol.2010;21:55–60

69. Fauvet R, Boccara J, Dufournet C, et al. Restaging surgery for women with borderline ovarian tumors: Results of a French multicenter study. Cancer

2004;100:1145-1151

70. Winter WE, Kucera PR, Rodgers W, et al. Surgical staging in patients with ovarian tumors of low malignant potential. Obstet Gynecol 2002;100:671-676

71. Palomba S, Falbo A, Del Negro S, Rocca M, Russo T, Cariati F, Annunziata G, Tolino A, Tagliaferri P, Zullo F. Ultra-conservative fertility-sparing strategy for bilateral borderline ovarian tumours: an 11-year follow-up. Hum Reprod. 2010

Aug;25(8):1966-72.
72. Daraï E1, Fauvet R, Uzan C, Gouy S, Duvillard P, Morice P. Fertility and borderline ovarian tumor: a systematic review of conservative management, risk of recurrence and alternative options. Hum Reprod Update. 2013 Mar-Apr;19(2):151-66.

73. Salomon L J et al, Safety of simple cystectomy in patients with unilateral mucinous borderline tumors. Fertil Steril. 2006.

74. Fauvet R, Poncelet C, Boccara J, Descamps P, Fondrinier E, Darai E. Fertility after conservative treatment for borderline ovarian tumors: a French multicenter study. Fertil Steril 2005;83:284-290.

75. Kanat-Pektas M, Ozat M, Gungor T, Dikici T, Yilmaz B, Mollamahmutoglu L. Fertility outcome after conservative surgery for borderline ovarian tumors: a single center experience. Arch Gynecol Obstet 2011;284:1253-1258.

76. Wong HF, Low JJ, Chua Y, Busmanis I, Tay EH, Ho TH. Ovarian tumors of borderline malignancy: a review of 247 patients from 1991 to 2004. Int J Gynecol Cancer 2007;17:342-349.

77. Park JY, Kim DY, Kim JH, Kim YM, Kim YT, Nam JH. Surgical management of borderline ovarian tumors: the role of fertility-sparing surgery. Gynecol Oncol

2009;113:75-82

78. Gotlieb WH, Flikker S, Davidson B, Korach Y, Kopolovic J, Ben-Baruch G. Borderline tumors of the ovary: fertility treatment, conservative management, and pregnancy outcome. Cancer 1998;82:141-146

79. Morris RT, Gershenson DM, Silva EG, Follen M, Morris M, Wharton JT. Outcome and reproductive function after conservative surgery for borderline ovarian tumors. Obstet Gynecol 2000;95:541-547

80. Fauvet R, Demblocque E, Morice P, Querleu D, Darai E. Behavior of serous borderline ovarian tumors with and without micropapillary patterns: results of a French multicenter study. Ann Surg Oncol 2012a;19:941-947
81. Fauvet R, Demblocque E, Morice P, Querleu D, Gondry J, Darai E. Comparison of epidemiological factors between serous and mucinous borderline ovarian tumors: therapeutic implications. Bull Cancer 2012b;99:551-556.

82. Farthmann J, Hasenburg A, Weil M, Fotopoulou C, Ewald-Riegler N, du Bois O, Trillsch F, Mahner S, Strauss HG, Wimberger P, Reuss A, du Bois A. Quality of life and sexual function in patients with borderline tumors of the ovary. A substudy of the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (AGO) study group ROBOT study. Supp

83. B. Van Calster1,*, K. Van Hoorde2,3,*, W. Froyman1,4, J. Kaijser1,4, L. Wynants2,3, C. Landolfo1,4,C. Anthoulakis1,4, I. Vergote4,5, T. Bourne1,4,6, D. Timmerman1,4. Practical guidance for applying the ADNEX model from the IOTAgroup to discriminate between different subtypes of adnexal tumors Facts Views Vis Obgyn, 2015, 7 (1): 32-41

84. Helpman L, Beiner M.E.: safety of ovarian conservation and fertility preservation in advanced borderline ovarian tumors. Fertil steril 2015: May %(15):243-5