Abstract
Versione italiana
In questo lavoro vengono descritte alcune delle principali metodologie, le tecniche, i potenziali bersagli e la corretta somministrazione della stimolazione transcutanea nervo vago auricolare (taVNS) sull’orecchio umano.
Sono sempre più numerose le ricerche che dimostrano l’utilità e l’efficacia di questa interventistica clinica che, pur essendo non invasiva, riesce a manipolare efficacemente il funzionamento del nervo vago.
Questo nervo vago, permettendo in maniera unica la comunicazione veloce tra la mente, il cervello e tutto il resto del corpo, rappresenta di fatto una modalità strategicamente cruciale per il trattamento di molti disturbi sia psicologici e che fisiologici trattati all’interni di un’ottica integrata.
Questo scritto analizza i principali lavori scientifici che hanno indagato i parametri di somministrazione del trattamento terapeutico che hanno dimostrato una migliore efficacia clinica offrono.
Abstract
English version
This paper describes some of the main methodologies, techniques, potential targets and proper administration of transcutaneous vagus auricular nerve stimulation (taVNS) on the human ear.
More and more research is demonstrating the usefulness and efficacy of this clinical interventional procedure, which, while noninvasive, can effectively manipulate the functioning of the vagus nerve.
This nerve, uniquely allowing for rapid communication between the mind, brain and the entire rest of the body, is in fact a strategically crucial modality for the treatment of many disorders both psychological and physiological, treated within an integrated framework.
This paper reviewed the main scientific papers that investigated the parameters of therapeutic treatment delivery that demonstrated better clinical efficacy offer.
Introduzione
Come è stato altrove più dettagliatamente descritto (Mariano, 2023) il X nervo cranico, meglio conosciuto come nervo vago, è un nervo che ha origine nel tronco encefalico e ha diverse terminazioni sia connesse a strutture cerebrali “superiori”, sia periferiche, raggiungendo tutti gli organi principali del torace e dell’addome (Berthoud, 2000).
Data la sua estesa e diffusa natura anatomica e funzionale, il nervo vago rappresenta uno punto strategico particolarmente prezioso per promuovere un cambiamento psicofisico positivo nelle persone soprattutto per i professionisti che adottano trattamenti nell’ambito di una metodica terapeutica integrata (Agnoletti & Mariano, 2023).
Benefici della stimolazione del nervo vago
Nell’ultimo decennio, sono state prodotte numerose prove di applicazione, con esiti positivi, di taVNS finalizzate a ridurre i sintomi di un’ampia gamma di condizioni mediche, tra cui l’epilessia e la depressione entrambe resistenti ai farmaci (Hein et al., 2013; Bauer et al., 2016), ma anche acufeni (De Ridder et al., 2014), schizofrenia (Hasan et al., 2015), demenza di Alzheimer (Kaczmarczyk et al., 2018), emicrania (Sacca et al., 2023) o dolore cronico (Napadow et al., 2012).
Inoltre, la taVNS, insieme alla neuro-riabilitazione ha migliorato con successo i sintomi dei disturbi motori negli adulti e nei bambini (Badran et al., 2020; Cook et al., 2020). In soggetti sani, la taVNS si è dimostrata efficace anche nel modulare l’attenzione e la cognizione (Sun et al., 2017; Fischer et al., 2018; Sellaro et al., 2018). Si presume che questi effetti cognitivi indotti dalla taVNS in soggetti e pazienti sani siano correlati a cambiamenti di concentrazione del neurotrasmettitore della noradrenalina (NE) e dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA) (Van Leusden et al., 2015) causati da una stimolazione del locus coeruleus (LC) attraverso fibre vagali afferenti (Ruhnau & Zaehle, 2021).
Metodologie di stimolazione del nervo vago
Inizialmente la stimolazione elettrica del nervo vago (VNS) comportava l’impianto chirurgico di elettrodi bipolari adiacenti il ramo sinistro cervicale del nervo vago. Alcuni impulsi elettrici venivano somministrati al nervo tramite un generatore di stimoli (IPG) impiantato chirurgicamente nel petto (George, 2000).
Tale procedura è, tuttora, approvata dalla FDA (Federal Drugs Administration statunitense) per l’epilessia, la depressione refrattaria e l’obesità cronica. Tuttavia, questa metodologia, presenta alcune criticità: è una procedura costosa ma soprattutto, sebbene sia una pratica sicura, comporta inevitabilmente le possibili problematiche connesse ad un intervento chirurgico e i suoi possibili effetti iatrogeni negativi (Nemeroff, 2006).
Per superare e annullare effetti indesiderati e criticità, da circa vent’anni è stata introdotta una metodologia di stimolazione transcutanea non invasiva che sfrutta le terminazioni superficiali del ramo auricolare del nervo vago (ABVN).
Studi anatomici dell’orecchio suggeriscono che il trago, la conca e la cymba concha sono i luoghi del corpo umano in cui sono presenti le distribuzioni del nervo vago afferente cutaneo (Peuker & Filler, 2002) e si ritiene che la stimolazione di queste fibre afferenti producano effetti terapeutici simili a quelli della stimolazione invasiva (Hein et al., 2012; Rong et al., 2012; Stefan et al., 2012; Yap et al., 2020).
In particolare, Peuker e Filler (2002) descrivono come il vago innervi con l’ABVN, nel 45% dei casi da loro analizzati, il cavum conchae e, nel 100%, la cymba conca.
Ma le fibre vagali dell’ABVN innervano, seppur forse in percentuale minore, anche la parete anteriore del condotto uditivo esterno, quella identificata con il trago. Il trago offre anche alcuni vantaggi in termini di facilità di applicazione di un eventuale elettrodo, invece di dover inserire e tenere un elettrodo premuto contro la conchae (Badran et al., 2018a).
Da Yap JYY, Keatch C, Lambert E, Woods W, Stoddart PR and Kameneva T (2020). Critical Review of Transcutaneous Vagus Nerve Stimulation: Challenges for Translation to Clinical Practice. Front. Neurosci. 14:284. doi: 10.3389/fnins.2020.00284
Un altro target solitamente usato per la taNVS è la cymba concha (Ruhnau & Zaehle, 2021).
Parametri e protocolli
Nonostante le numerose prove di efficacia della stimolazione auricolare, vi sono in letteratura alcuni studi che hanno fornito risultati incoerenti di efficacia della taVNS, effetti assenti o addirittura invertiti (ad esempio, Keute et al., 2018, 2019; Borges et al., 2021).
Lo studio di D’Agostini è giunto anche alla conclusione di una sostanziale inefficacia della stimolazione continua del cymba concha per aumentare l’attività noradrenergica, la frequenza respiratoria e il flusso salivare (D’Agostini et al., 2022).
Una ragione di tali discrepanze potrebbe essere dovuta alla variabilità dei parametri di stimolazione applicata e il posizionamento degli elettrodi per la stimolazione stessa (Ruhnau & Zaehle, 2021).
Uno studio, che ha analizzato oltre 130 ricerche sulla VNS e la taVNS, ha dimostrato l’ampia gamma di impostazioni della forma d’onda elettrica che possono essere utilizzate per trattare i disturbi neuropsichiatrici (Brázdil et al., 2019).
I parametri fondamentali per una corretta applicazione della stimolazione auricolare transcutanea del nervo vago sono la larghezza dell’impulso, la sua frequenza e la sua intensità; non vi è, però, concordanza nemmeno sulla gamma di valori entro i quali questi parametri possono essere utilizzati.
Ruhnau e Zaehle (2021) considerano le frequenze di stimolazione comprese tra 0,5 e 30 Hz, l’ampiezza dell’impulso tra 50 e 500 μs, l’intensità tra 0,5 e 50 mA.
Farmer (Farmer et al., 2020), invece, prende in considerazione una frequenza di stimolazione compresa tra 1-30 Hz, l’intensità di corrente tra 0,13-50 mA; l’ampiezza dell’impulso: 20-500 μs.
Per il gruppo di ricerca diretto da Wang, (Wang et al., 2022) i parametri utilizzati nella ricerca clinica possono essere: ampiezza degli impulsi variabile da 100 μs a 1000 μs: frequenza tra 1 Hz e 30 Hz; intensità tra 0,1 mA e 10 mA.
A questi tre parametri è necessario aggiungerne altri due: il tempo di somministrazione dell’impulso, che, secondo Farmer (Farmer et al., 2020), è compreso tra 0,5 e 1,8 secondi e la pausa tra un impulso e l’altro che, per il medesimo autore (Farmer et al., 2020), dev’essere compresa tra 30 e 270 secondi.
Al momento non ci sono ancora studi che valutino quali parametri influenzino sistematicamente e, in misura maggiore, l’efficacia della taVNS.
Pertanto, non sappiamo se sia la durata della taVNS, come suggerito da Sharon et al. (2021) o qualsiasi altro parametro, come intensità, larghezza dell’impulso o dimensione dell’elettrodo, ad essere maggiormente importante (Ruhnau & Zaehle 2021).
In alcuni lavori, Badran e colleghi (Badran et al., 2018b) hanno studiato se variare la frequenza e l’ampiezza dell’impulso avrebbe cambiato l’attività biologica dovuta alla taVNS in individui sani. Utilizzando la frequenza cardiaca come biomarcatore, gli autori hanno dimostrato che larghezze di impulso più elevate (250 μs e 500 μs), insieme a frequenze più elevate (10 Hz e 25 Hz), hanno effetti maggiori sull’attivazione del nervo vago e sulla riduzione transitoria della frequenza cardiaca. Questa attivazione della risposta parasimpatica è un biomarcatore chiave per determinare l’impegno vagale e, quindi, è un indicatore utile per la valutazione della risposta a breve termine (Badran et al. 2022).
Alla luce di tutte queste considerazioni, risulta quanto mai siano necessari ulteriori studi in merito (Farmer et al., 2020). Tuttavia, è possibile riunire i parametri che, al momento, sembrano maggiormente utili e testati per ottenere i migliori risultati.
Un protocollo di somministrazione
Questo protocollo sperimentale illustra una somministrazione di stimolazione auricolare del nervo vago per la ricerca o l’attività clinica.
Un punto di stimolazione è, per l’anodo, nella cymba conchae dell’orecchio sinistro e, per il catodo, sul trago, con un elettrodo metallico rotondo di 8mm di diametro e il paziente in posizione supina (Badran et al., 2022b). Sito alternativo degli elettrodi: la concha (Ruhnau & Zaehle 2021).
La stimolazione può essere applicata sia all’orecchio sinistro, sia a quello destro o a entrambe le orecchie. La maggior parte dei ricercatori e dei clinici ha selezionato l’orecchio sinistro per la stimolazione, probabilmente perché l’ABVN destro innerva il nodo senoatriale e può avere effetti indesiderati sulla frequenza cardiaca (Kaniusas et al., 2019).
Suk (Suk et al., 2018) ha stimolato l’orecchio destro nel suo studio per la gestione del dolore e il medesimo target è stato usato da Yu (Yu et al., 2017) per una ricerca sull’efficacia della taNVS per il trattamento dell’ischemia e del danno da riperfusione in pazienti con infarto miocardico.
Una stimolazione su entrambe le orecchie è stata scelta in cinque lavori: da Hein (Hein et al., 2013), Tu (Tu et al., 2018), Zhao (Zhao et al., 2020), Usichenko (Usichenko et al., 2017) e Wang (Wang et al., 2022).
Come abbiamo visto, i parametri di stimolazione possono variare notevolmente. Tuttavia, secondo la letteratura scientifica maggiormente condivisa, la stimolazione più frequentemente adottata e testata è trasmessa in maniera pulsatile (ampiezza di impulso: 250 – 500 μs, con frequenza: 10 – 25 Hz) e inviata con una corrente costante con intensità individualizzata (< 5 mA) (Badran et al. 2019).
In questo protocollo si utilizza l’ampiezza d’impulso pari a 500 µs come suggerito essere la più biologicamente attiva (Badran et al. 2019). Per quanto riguarda la frequenza, è stato dimostrato che 25 Hz è una frequenza ottimale, sebbene siano in corso indagini sull’efficacia di frequenze più alte (> 25 Hz) (Badran et al. 2019).
L’intensità della corrente di stimolazione applicabile varia a seconda della sensibilità individuale, in funzione di una soglia percettiva individuale (PT). La soglia percettiva è un valore critico definito come la quantità minima di energia elettrica necessaria a percepire lo stimolo elettrico sulla pelle, descritto come una sensazione di puntura o formicolio ed è solitamente determinato per via empirica contestualmente alla procedura di somministrazione (Badran et al., 2019).
I materiali che possono essere utilizzati
Lo stimolatore della taVNS può consistere sia di un dispositivo alimentato da una batteria che soddisfi le norme di sicurezza locali, sia di un collegamento alla rete elettrica tramite una presa convenzionale, con meccanismi di sicurezza incorporati per evitare variazioni di tensione indesiderate. È necessario che il dispositivo fornisca una corrente costante con potenza massima di 5mA.
Gli elettrodi di stimolazione sono generalmente di un metallo conduttivo (stagno, Ag/AgCl, oro), di forma rotonda o rettangolare, combinato con un mezzo conduttivo come elettrolita in gel o pasta conduttiva. In alternativa, si possono utilizzare elettrodi fatti di carbonio flessibile e gel conduttivo. Occorre evitare di posizionare gli elettrodi direttamente sulla pelle senza un mezzo conduttivo, poiché si possono determinare irritazioni e anche dolori nel punto di applicazione.
Per detergere e preparare le superficie della pelle dell’orecchio utilizzare tamponi imbevuti di alcool preparazione (70% isopropilico). Questo rimuove oli di superficie dallo strato superficiale della pelle e riduce la resistenza dell’epidermide stessa, assicurando che gli impulsi elettrici vengano somministrati a livelli di potenza sicuri. Durante questa operazione assicurarsi che il paziente sia privo di gioielli o monili metallici, che abbia rimosso ogni genere di make-up e che non vi siano tagli, scottature, ferite aperte o lesioni in situ.
I pazienti possono avere un’età compresa tra i 18 e i 70 anni; non devono accusare alcun dolore facciale o all’orecchio; non devono riferire alcun trauma recente dell’orecchio; non devono possedere protesi in metallo, compresi pacemaker; non devono essere in stato di gravidanza. I soggetti che possono essere sottoposti alla taVNS non devono riferire nella propria anamnesi personale o familiare: convulsioni, disturbi cardiovascolari, dipendenze da alcool, recente uso di droghe o agenti farmacologici noti per aumentare il rischio di convulsioni (ad esempio, bupropione, neurolettici, salbutamolo, teofillina, antidepressivi, farmaci per la tiroide o stimolanti).
È consigliabile far sedere il paziente su una comoda sedia oppure farlo distendere in posizione supina su un letto con le gambe leggermente sollevate.
Preparazione e posizionamento dell’elettrodo
Se si adoperano elettrodi riutilizzabili, ispezionare visivamente gli elettrodi stessi per garantire che siano puliti, esenti da corrosione; assicurarsi che gli elettrodi siano disinfettati per evitare la diffusione di batteri tra i soggetti. Questo può essere fatto usando salviettine imbevute di alcool.
Stendere un sottile strato di pasta conduttiva sulla superficie dell’elettrodo. La pasta distribuirà in maniera omogenea l’energia elettrica sul sito di stimolazione. Per un elettrodo rotondo di 8 mm di diametro è sufficiente la quantità pari ad un pisello. Spatolare la pasta utilizzando un applicatore di legno per formare un sottile strato di meno di 1 mm di pasta su entrambi gli elettrodi.
Connettere i cavi al dispositivo di stimolazione, mentre questo è spento e verificare la polarità degli elettrodi: l’anodo (terminale rosso/positivo) è l’elettrodo posizionato all’interno del condotto uditivo; il catodo (terminale nero/negativo) deve essere posizionato sulla parte esterna dell’orecchio, sul trago.
Accertarsi che il soggetto non avverta dolore o disagio dovuto alla pressione degli elettrodi o sia diminuito il flusso sanguigno nell’area interessata.
Determinare la soglia percettiva individuale. Accendere lo stimolatore con l’intensità di uscita impostato su 3mA. Somministrare una stimolazione di un secondo con l’ampiezza di impulso e frequenza desiderate.
Chiedere al soggetto se ha percepito la stimolazione che generalmente viene avvertita come un “solletico” o sensazione di “pizzicore”.
Se la risposta è positiva, ridurre intensità di stimolazione del 50% e ripetere l’operazione. Se la risposta è negativa, aumentare l’intensità di stimolazione del 50% e ripetere l’operazione.
Ripetere il processo descritto fino a un minimo di 4 registrazioni positive dopo le quali il soggetto ha risposto con un No. L’intensità della soglia percettiva (P, misurata in mA) è il valore al quale il soggetto ha fornito la quarta risposta positiva prima del No. L’intensità della stimolazione applicata sarà il doppio del valore della soglia percettiva così individuata: un’intensità al 200% della PT è tollerabile e relativamente indolore, come dimostrato dalla PNRS (Badran et al. 2018c). La Numeric Pain Rating Scale è un sistema di rating per il dolore in una scala da 0-10 in cui gli individui riferiscono il dolore o disagio avvertito (Rodriguez, 2001; Jones et al., 2005).
Dopo la sessione di stimolazione
- Al termine della stimolazione, registrare i dati oggettivi riguardanti il disagio di stimolazione ed effetti collaterali.
- Rimuovere l’elettrodo di stimolazione dall’orecchio e la pasta conduttiva residua dall’orecchio del soggetto utilizzando un tampone di alcool.
- Usare l’alcool per pulire e disinfettare l’elettrodo di stimolazione immediatamente dopo la rimozione dall’orecchio del soggetto.
- Ispezionare l’orecchio per rilevare un eventuale arrossamento o irritazione nel sito di stimolazione e registrarne le osservazioni.
Conclusioni
Gli interventi che utilizzano la taVNS sono particolarmente promettenti soprattutto se considerati all’interno di un’ottica integrata ed olistica del benessere, della qualità di vita e della salute umana per le molteplici implicazioni psico-neuro-endocrino-immunitarie che la manipolazione del nervo vago ha dimostrato (Agnoletti, 2019; Agnoletti & Mariano, 2023).
Come abbiamo visto, pur essendoci degli aspetti comuni a tutti gli studi che utilizzano la taVNS, esistono anche molte variabili che rendono i risultati degli stessi studi tra di loro poco comparabili e, quindi, poco generalizzabili.
È auspicabile standardizzare tali variabili eterogenee al fine di rendere maggiormente comparabili i risultati ottenuti contribuendo, quindi, ad una più probabile identificazione dei parametri che significativamente incidono sull’efficacia già promettente del trattamento tramite taVNS.
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